基因编辑最新研究进展（2022年11月）

基因编辑最新研究进展（2022年11月）

【1】Science子刊：1期临床试验表明经过CRISPR基因编辑的通用CAR-T细胞可用于治疗复发性B细胞白血病

2022-11-15报道，在一项新的临床研究中，来自英国大奥蒙德街儿童医院和伦敦大学学院的研究人员利用CRISPR/Cas9技术对供者T细胞进行基因改造，试图治疗患有耐药性白血病的重症儿童，这些儿童已用尽所有可用的治疗方法。这项I期临床试验是首次在人类身上使用“通用的”经过CRISPR基因编辑的T细胞，代表着在使用基因编辑细胞治疗癌症方面迈出了重要一步。作为这项临床试验的一部分，他们构建并应用了新一代的更精确的“通用”基因组编辑T细胞。相关研究结果发表在2022年10月26日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Phase 1 clinical trial of CRISPR-engineered CAR19 universal T cells for treatment of children with refractory B cell leukemia”。

这些作者使用CRISPR对T细胞进行了基因修饰，具体而言它对T细胞的DNA进行切割并插入了一段遗传代码。在这种情况下，这段遗传代码允许T细胞表达一种识别癌变B细胞表面上的一种称为CD19的标志物的嵌合抗原受体（CAR），所产生的CD19 CAR-T细胞摧毁这些癌变B细胞。他们随后利用CRISPR破坏了CD19 CAR-T细胞中的T细胞受体α链并移除它们的CD52，由此获得TT52CAR19 T细胞，这样构建出一种通用的可以“现成”使用的CAR-T细胞疗法，而无需任何供者匹配。

论文共同作者、大奥蒙德街儿童医院骨髓移植顾问Kanchan Rao博士说，“这项新的研究增加了越来越多的证据，表明经过基因组编辑的T细胞可以成为目前可用治疗方法的可行替代方案。虽然这并不是在所有情况下都能成功，但对于这项新研究中的一些儿童来说，它已经拯救了生命。” 下一步，这些作者将在更多儿童的治疗过程中，在他们的癌症还没有进展的时候，为他们提供这种治疗。

原文：doi:10.1126/scitranslmed.abq3010.

【2】PNAS：利用噬菌体对微生物群落中特定细菌进行碱基编辑

2022-11-11报道，近日，北卡罗莱纳州立大学的研究人员在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为：CRISPR-based engineering of phages for in situ bacterial base editing 的研究论文。

论文通讯作者、北卡罗莱纳州立的 Rodolphe Barrangou 教授表示，这项研究表明，可以对微生物群落系统中的特定细菌进行基因编辑，而不影响其他微生物，这项研究可以进一步开发并应用于任何复杂的微生物群落，有望转化为更好的植物健康和更好的胃肠道健康环境。

论文的第一作者 Matthew Nethery 博士表示，这项研究使用碱基编辑器（Base Editor）作为大肠杆菌基因的一种可编程开关。使用这样的系统，可以对基因组进行高度精确的单碱基编辑，而不需要CRISPR-Cas系统那样导致双链DNA断裂，从而导致潜在风险。

【3】Sci Transl Med：新型基因编辑策略或有望治疗人类罕见的免疫系统遗传性疾病

2022-11-08报道，近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Therapeutic gene editing of T cells to correct CTLA-4 insufficiency”的研究报告中，来自英国伦敦大学学院等机构的科学家们通过对人类细胞和小鼠进行研究后发现，形成机体免疫系统关键部分的细胞发生的错误或故障或许能通过一种开创性的基因编辑技术来修复。文章中，研究人员表示，这一研究结果或有望帮助我们开发治疗机体罕见白细胞疾病的新型疗法，这些白细胞在正常情况下能帮助控制机体免疫系统（被称之为调节性T细胞），以及那些保护机体免于重复性感染和癌症发生的免疫细胞，即效应T细胞。

Booth教授说道，我们的方法有很多积极的方面，通过纠正患者机体的T细胞，我们或许就能改善疾病的很多症状，同时也要比骨髓移植的毒性小很多，而收集T细胞更加容易，纠正T细胞也很容易，有了这种新方法，病人住院所需要的时间就会少很多。这项研究中，研究人员开发的新技术使用了获得诺贝尔奖的基因边际技术CRISPR/Cas9，其能靶向作用并将错误的CTLA-4基因切成两段，随后研究人员利用一种修饰的病毒将纠正后的DNA序列运输到细胞中，同时他们还将称之为同源定向修复（homology-directed repair）的细胞DNA修复机制粘贴在了基因发生故障的部分，这或许就能使得研究人员保留CTLA-4基因中的重要序列（内含子）并使其能在需要的时候被细胞开启或关闭。

原文：DOI: 10.1126/scitranslmed.abn5811

【4】Nature子刊：张恒/邓增钦合作解析细菌新型CRISPR抗病毒系统工作机制

2022-10-31报道，2022年10月27日，天津医科大学张恒团队联合中国科学院武汉病毒所邓增钦团队在 Nature Microbiology 期刊发表了题为：Structure and function of a bacterial type III-E CRISPR–Cas7-11 complex 的研究论文。 该研究通过解析Cas7-11复合物不同状态的冷冻电镜结构，利用大量生化实验阐明了Cas7-11加工前体CRISPR RNA（pre-crRNA），识别和切割target RNA的机制。研究还发现Cas7-11识别target RNA后，能够引起Csx29的构象变化，很可能激活其蛋白酶活性发挥免疫功能。

天津医科大学张恒教授和武汉病毒所邓增钦研究员为论文的共同通讯作者。天津医科大学基础医学院于桂梅博士、研究生王枭燊、张祎和武汉病毒所博士生安启银为共同第一作者。

【5】Med Res Rev：多巴胺D2受体配体治疗神经精神障碍的研究进展

2022-10-18报道，近日，来自美国国立精神卫生研究所的研究人员在Med Res Rev杂志上发表了题为“Recent advances in dopamine D2 receptor ligands in the treatment of neuropsychiatric disorders”的综述性文章，该研究总结了多巴胺D2受体配体治疗神经精神障碍的研究进展。

尽管有广泛的研究和大量的新发现，但由于目前的抗精神病药(D2R部分激动剂/拮抗剂)在治疗精神分裂症的阴性和认知症状以及减少或消除抗精神病药物和DRS激动剂的副作用方面效果不佳，因此应进一步努力积极开发新的选择性或混合型D2R调节剂。

原文：doi: 10.1002/med.21923.

【6】Nature：基于RNA的新型编辑工具CellREADR可精确编辑任何类型的细胞

2022-10-18报道，在一项新的研究中，来自美国杜克大学和冷泉港实验室的研究人员开发出一种基于RNA的编辑工具，它针对的是单个细胞，而不是基因。它能够精确靶向任何类型的细胞，并有选择地添加任何感兴趣的蛋白。该工具可能能够通过修改非常特定的细胞和细胞功能来控制疾病。相关研究结果于2022年10月5日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Programmable RNA sensing for cell monitoring and manipulation”。

在论文通讯作者、杜克大学神经生物学者Z. Josh Huang博士和论文第一作者、杜克大学博士后研究员Yongjun Qian博士的领导下，这些作者使用一种基于RNA的探针，证实他们可以在细胞中引入荧光标签，以标记特定类型的脑组织；一种光敏的开启/关闭开关，以沉默或激活他们选择的神经元；甚至一种自我摧毁酶，以精确清除一些细胞而不是其他细胞。

原文：doi:10.1038/s41586-022-05280-1.

【7】张元豪团队使用CRISPR-CATCH技术，实现对ecDNA的靶向分析

2022-10-18报道，2022年10月17日，斯坦福大学张元豪教授团队在 Nature Genetics 期刊发表了题为：Targeted profiling of human extrachromosomal DNA by CRISPR-CATCH 的研究论文。

该研究使用基于CRISPR-Cas9的染色体片段靶向技术——CRISPR-CATCH，实现了对百万碱基对级别的人类染色体外DNA（ecDNA）的靶向克隆和分析。 使用CRISPR-CATCH对ecDNA进行靶向分析，可以深入了解ecDNA的结构、多样性、起源和表观基因组景观，有助于阐明ecDNA中的致癌基因扩增在癌细胞中是如何被调节的。

总的来说，该研究使用CRISPR-CATCH对ecDNA进行靶向分析，可以深入了解ecDNA的结构、多样性、起源和表观基因组景观，有助于阐明ecDNA中的致癌基因扩增在癌细胞中是如何被调节的。

【8】张锋最新论文：CRISPR-Cas9的祖先IscB-ωRNA的结构和功能机制

2022-11-10报道，2022年11月7日，张锋、Hiroshi Nishimasu 等人在 Nature Communications 期刊发表了题为：Structure of the IscB–ωRNA ribonucleoprotein complex, the likely ancestor of CRISPR-Cas9 的研究论文。 该研究解析了IscB蛋白和和靶DNA的复合物的冷冻电镜结构，揭示了IscB -ωRNA核糖核蛋白复合体（RNP）的详细结构，从而展示了如此小的IscB蛋白是如何与ωRNA组装并介导RNA引导的DNA切割作用。

张锋、Hiroshi Nishimasu 两人在11月3日，各自在 Science 期刊发表了解析Cas7-11的结构和作用机制的研究论文【3、4】。详情：Science：Cas7-11，一种可以切割蛋白质的CRISPR-Cas系统 2022年5月，美国康奈尔大学可爱龙实验室在 Science 期刊发表论文【5】，解析了OMEGA系统中的IscB-ωRNA的结构及其切割DNA的机制。