p38MAPK信号通路

p38MAPK信号通路

一、MAPK级联反应

MAPKKK（TAK、MLK、ASK）激活 MAPKK（MEK3/6），MAPKK（MEK3/6）激活 p38MAPK[2]。MAPK级联反应见帖：MAPK信号通路。

目前认为 p38MAPK 信号通路模式为：紫外线、促炎因子（TNF-α、IL-1）、缺氧、缺血再灌注、氧化应激、高渗环境、热损伤、H2O2、LPS、革兰氏阳性细菌细胞壁成分、抗肿瘤药物、生理应激等，均可通过某种中间环节激活 MAPKKK[2,3]。

二、p38MAPK

（1）亚型

1993 年，Brewster 发现 p38MAPK 是由 360 个氨基酸残基组成的、相对分子量为 38 kD 的细胞内激酶。目前已发现 6 种 p38MAPK 亚型：是 p38α1/α2（MAPK14）、p38β1/β2 （MAPK11）、p38γ（MAPK12）、p38δ（MAPK13），其分布具有组织特异性[1-3]。

• p38α 在各种组织细胞中广泛表达；
• p38β 主要在心脏和大脑表达；
• p38γ 仅于骨骼肌细胞中存在；
• p38δ 主要在肺、肠、肾、肾上腺、睾 丸、卵巢和垂体处表达。

尽管这几种亚型在一级结构上具有较高的序列同源性，并有共同的下游激酶，但这些激酶在疾病发生、发展过程中，p38 亚型却不一定相关，甚至会引起相反的效应应答[1,3]。

（2）激活

MAPKK 使 p38“T环结构”Thr-Gly-Tyr 上的 Thr（酪氨酸）和 Tyr（苏氨酸）双位点磷酸化，激活 p38MAPK[2]。

三、下游信号

激活的 p38 可进入细胞核或转移到其他部位，进而激活转录因子（ATF1/2/6、ATH-1/2、MEF2A/C/D、USF1、STAT1/3、SAP-1、ETS-1、MAX、HSF-1、核转录因子β、CHOP/GADD153、Elk-1）、细胞蛋白激酶（MAPKAPK2/3、PRAK、MNK1/2、MSK1/RLPK、RSK2B）等，还能激活并参与细胞骨架蛋白的合成（如放线蛋白、微管蛋白、中间丝蛋白、HSP），协调细胞对多种压力的反应，控制特定细胞类型的增殖、分化、存活和迁移等，从而获得细胞不同的生物效应应答[1,2]。ATF2、Elk-1见帖：JNK信号通路。

四、调控凋亡

p38MAPK 至少通过以下途径调控凋亡[2]。

（1）增强 c-myc 表达

转染质粒后的 Hela 细胞 MKK6 被激活，途经下游的 p38MAPK 作用可提高 IRES（internal ribosome entry segment）介导的 c-myc 基因翻译水平，c-myc 此时表现抑癌基因功能诱导细胞凋亡。

（2） 磷酸化 p53

用紫外线照射 MCF27 细胞时，p38MAPK 发生活化，进而使 p53 的第 33 和 46 位丝氨酸发生磷酸化，诱导细胞凋亡。

（3）参与Fas／FasL 介导的凋亡

在诱导体内及培养的胰腺癌细胞凋亡时，检测到 Fas/FasL 的表达，同时亦可见 p38MAPK 的活性增强，提示Fas 介导的凋亡信号转导有 p38MAPK 通路参与。

（4）激活 c-jun 和 c-fos

c-Jun 和 c-Fos 形成异二聚体 AP-1（见帖：AP-1复合体）。 有研究发现 c-jun 基因启动子区包含一个 MEF2C 位点，p38MAPK 能诱导 MEF2C 激活增强 c-jun 的转录活性。

（5）诱导bax 转位

在 NO 通过刺激 bax 流入线粒体而导致神经元细胞死亡的过程中，p38MAPK 的活化起到关键作用。

（6）p38MAPK 亦可增强 TNF-a 表达，进而 TNF-a 活化 p38MAPK，诱导凋亡。

属于 MAPKKK 的 ASK1 可以激活两种不同的 MAPKK-SEK1（MKK4） 和 MKK3/MKK6，后者可以激活 p38MAPK 通路从而诱导细胞凋亡。ASK1 是在 TNF 作用下而活化的，同时只起催化作用的非活性 ASK1 则抑制 TNF诱导的凋亡，表明 TNF 可通过活化 p38MAPK 上游的 MAPKKK 最终活化 p38MAPK，诱导细胞凋亡。

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参考文献

[1]鲜文佳,李祖茂.p38MAPK信号转导通路与肿瘤关系的最新研究进展[J].临床医学研究与实践,2021,6(10):193-195.DOI:10.19347/j.cnki.2096-1413.202110062.

[2]王誉霖,张励才.p38MAPK信号转导通路与细胞凋亡研究进展[J].慢性病学杂志,2010,12(12):1665-1667.

[3]Shi ZW, Zhu L, Song ZR, Liu TJ, Hao DJ. Roles of p38 MAPK signalling in intervertebral disc degeneration. Cell Prolif. 2023 Aug;56(8):e13438. doi: 10.1111/cpr.13438. Epub 2023 Mar 5. PMID: 36872558; PMCID: PMC10392072.