反复血栓，药物、支架都无效，幸好做了这个化验找到原因！

（本文首发于丁香园神经时间，作者：华敏)

在缺血性脑血管病诊疗过程中，进行病因分型，明确病因诊断有助于指导治疗、预后判断和二级预防决策。在老年患者中，动脉粥样硬化性血栓闭塞疾病和心源性栓塞等病因在缺血性卒中占比超过 80%。

而在常规检查未发现上述病因依据时，需扩大辅助检查进行全面筛查，这对于制定后续治疗方案非常重要。

1.病例简介

患者 62 岁女性，因「左侧肢体乏力伴麻木 1 天」入院，患者于入院前一天无明显诱因下突发左侧肢体无力伴麻木，上肢持物不能，下肢站立不稳，持续数分钟缓解，但仍有左下肢行走拖曳感，恶心无呕吐。症状反复发作 3～4 次，每次持续数分钟，均不能完全缓解。头颅 CT 排除脑出血后收住入院。

既往史：患者 14 年前因「左下肢深静脉血栓形成」行下腔静脉滤器置入术，置管溶栓术；4 年前再次左下肢深静脉血栓形成，予抗凝等治疗后好转；3 年前诊断「左下肢血栓后综合征」，行「左髂静脉球囊扩张 + 支架置入术」治疗。

神经系统查体：神清，语利，左上肢肌力 5 级、左下肢肌力 4 级，右侧肢体肌力正常，双侧病理征阴性，双侧深浅感觉正常。NIHSS 1 分，洼田饮水试验 1 级。

头颅 MRI + MRA 示：右侧基底节区新发脑梗塞，双侧基底节区及半卵圆区多发小梗塞灶及缺血灶。右颈内动脉起始段局部官腔狭窄，右侧大脑后动脉 P1 段局部管腔狭窄。

患者头颅核磁检查

2.诊断分析

患者虽年龄 > 60 岁，既往无吸烟饮酒史，无高血压病、糖尿病、高脂血症等脑血管病危险因素，动态心电图排除房颤、心脏彩超排除瓣膜病致心源性栓塞的可能。

患者以脑动脉血栓形成为临床表现，无常规脑血管病危险因素，病因诊断需考虑非常见缺血性脑血管病因。结合既往有多次静脉血栓表现，应警惕抗磷脂抗体综合征。

予进一步完善免疫相关指标：

注：各项化验均采用敏感性和特异性较高的化学发光法

抗磷脂抗体（aPLs）主要存在于抗磷脂综合征（APS）等自身免疫病患者中，是 APS 最具特征的实验室指标。中国国内风湿免疫科医师协会已于 2017 年起草并经专家组成员逐条审议讨论，形成适合我国国情的临床应用共识。

APS 的筛查及诊断仍依据 2006 年国际血栓与止血学会修订的抗磷脂综合征分类标准（如下）：

2006 年悉尼修订的抗磷脂综合征分类标准

临床标准∶

1. 血栓形成：任何器官组织发生的 1 次或 1 次以上动、静脉或小血管血栓形成（浅表静脉血栓不做诊断指标），必须有客观证据（如影像学、组织病理学等），组织病理学如有血栓形成，必须是血栓部位的血管壁无血管炎表现。

2. 病理妊娠：1）1 次或多次无法解释的形态学正常的胎龄 ≥ 10 周胎儿死亡，必须经超声检查或对胎儿直接体检表明胎儿形态学正常；2）在妊娠 34 周以前，因重度子痫或重度先兆子痫或严重胎盘功能不全所致 1 次或多次形态正常的新生儿早产；3）连续 3 次或 3 次以上无法解释的胎龄 < 10 周的自然流产，需除外母亲生殖系统解剖异常或激素水平异常，或因母亲或父亲染色体异常等因素所致。

实验室标准：

1. 血浆中狼疮抗凝物阳性：需依照国际狼疮抗凝物/磷脂依赖型抗体学术委员会制定的血栓和止血指南进行检测；

2. 采用标准化的酶联免疫吸附法检测血清或血浆中抗心磷脂抗体：IgG 型/IgM 型中高效价阳性抗体（大于 40 IgG 磷脂单位或 IgM 磷脂单位，或效价大于健康人效价分布的第 99 百分点）；

3. 采用标准化的酶联免疫吸附法检测血清或血浆中抗 β2 糖蛋白Ⅰ抗体：lgG 型/lgpM 型阳性（效价大于健康人效价分布的第 99 百分点）。

注：上述检测均要求间隔 12 周以上，至少 2 次或 2 次以上阳性，如抗磷脂抗体结果阳性与临床表现之间间隔 < 12 周，或者间隔超过 5 年，则不能诊断。

按照上述检测标准要求，分别于 12 周、21 周后复查该患者免疫指标：

依据上述临床标准及实验室标准，考虑该患者的脑梗死因磷脂抗体综合症引起。

抗磷脂综合征（APS）除存在反复动静脉血栓事件、复发性自然流产、血小板减少等相关临床表现外，还包括多种非血管性血栓事件症状体征。因此，该综合症可累及多系统，涉及多学科。

3.哪些临床线索可提示抗磷脂综合征？

1）符合诊断标准临床表现：

• 无常规脑血管病危险因素的卒中（特别是中青年女性）；

• 1 次或 1 次以上血栓事件（累及任何器官和组织）；

• 复发性自然流产史。

2）标准外临床表现（不明原因）：

• 网状青斑；

• 浅表性静脉炎；

• 血小板减少症； 

• 心脏瓣膜病变（瓣膜赘生物、瓣膜增厚和瓣膜反流等）；

• 溶血性贫血；

• 舞蹈症；

• 认知障碍；

• 横贯性脊髓炎；

• 肾脏病变（如血栓性微血管病相关肾病、恶性高血压）；

• 表现为突发和进行性神经性耳聋；视网膜动脉栓塞、缺血性视神经病、中央视网膜动脉闭塞等缺血性眼科疾病。

4.抗磷脂抗体综合症神经系统表现

1）脑缺血性卒中

脑卒中以动脉血栓形成为多见，可阻塞脑内任何动脉，包括动脉主干和分支，表现出阻塞动脉支配区缺血损害的表现。发病类型有脑血栓形成、短暂性脑缺血发作和脑栓塞。

2）脑静脉和静脉窦血栓形成

失状窦、乙状窦等，症状有头痛、颅内压增高、偏瘫、认知障碍、视力障碍等。MRV 或血管造影可予证实。

3）Sneddon 综合征和血管性痴呆

可反复脑缺血数年后出现认知障碍，再数年后痴呆，亦仅有抗磷脂抗体综合征和痴呆，并无其他神经损害。

4）多种神经系统病变

偏头痛、舞蹈症、癫痫、原因不明的认知功能障碍。

5）MRI 提示多灶性脑梗死，T2 加权高信号异常率增加。

‍5.血栓性抗磷脂综合征的处理

长期抗凝是治疗血栓性 APS 的关键。抗凝药物包括维生素 K 拮抗剂华法林、肝素或低分子肝素。

国际多中心前瞻性随机对照研究评估，与口服华法林比，应用新型口服抗凝药：直接凝血酶抑制剂达比加群，和 Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）患者血栓再发风险明显升高，特别是卒中的发生。

因此，2019 年欧洲风湿病联盟（EULAR）的 APS 诊疗指南中不推荐高风险 APS 患者接受新型口服抗凝药治疗。

本文作者：华敏 张金 陈文亚

江苏大学附属常州市武进人民医院神经内科

参考资料：

1.《中华内科杂志》血栓性抗磷脂综合症的十个常见问题 赵久良 李梦涛 田新平 曾小峰 2020,59(10):820-823.

2.《中华内科杂志》中国医师协会风湿免疫科医师分会自身抗体检测专业委员会，国家风湿病数据中心，国家免疫疾病临床医学研究中心抗磷脂抗体检测的临床应用专家共识 2019,58(7):496-500.

3.《中华风湿病学杂志》2020 年 2 月第 24 卷第 2 期 石慧 杨程德 2019 年欧洲抗风湿病联盟成人抗磷脂综合征治疗推荐解读：高风险抗体谱的定义和抗凝方案细化 P73-78.

4.《新编神经疾病学》蒋雨平 王坚 蒋雯巍主编 2014 年 10 月第一版 上海科学普及出版社 P122.

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