【儿科每日一文】专家笔谈丨后生素与免疫适宜
重庆医科大学附属儿童医院 杨锡强
益生菌有益于宿主健康的研究已有许多报道，不同的益生菌菌株具有不同的功能效应。一些益生菌已证实可预防和治疗某些临床疾病。特殊的益生元有助于特定的益生菌在宿主肠道生长和定植，因而有了不同的益生菌/益生元的组合，称为共生元。显然，益生菌/益生元/共生元的最重要功能来自益生菌。
益生菌在临床应用中常会遇到一些需要回答的问题，如“益生菌在宿主肠道中仅是短暂的‘过客’或是长住的‘居民’？”“在需要使用抗生素时，是否要停用益生菌，或如说明书所说至少间隔3小时？”。目前已知益生菌有益于宿主健康，但对于其如何影响肠外器官（心、脑、肺等）的确切机制，尚不完全清楚。肠道益生菌种类繁多，不同的益生菌对宿主的影响差异极大，是导致益生菌临床验证结果不一致的主要原因，给临床使用指征的论证带来困难。
随着分子和组学技术的发展，人们发现益生菌的主要功能取决于菌体的特定成分，而不一定是存活的完整菌体。这些生物活性成分包括细菌壁成分、蛋白质、脂质、肽、碳水化合物、维生素、酶类、与其他细菌或宿主肠道细胞相互作用的代谢产物等。应用现代技术可检测出这些可溶性成分和细菌脆片。这种技术统称为肠道细菌分泌蛋白质组学，这些活菌在发酵后产生的生物活性成分则被称为后生素(post-biotics)。后生素概念的出现，将有助于回答前文所述的临床问题。
一、后生素
1. 后生素的主要成分
后生素的主要成分包括脂质 (短链脂肪酸：丁酸盐 / 乙酸 / 丙酸盐、二甲基乙醯衍生缩醛磷脂)、蛋白质 (乳铁蛋白、p40分子)、碳水化合物 (富含半乳糖的多聚体、磷壁酸)、维生素 / 辅酶 (如B族维生素)、有机酸 (如丙酸和3苯乳酸) 和复合分子 (肽聚糖衍化性粘肽、磷脂壁酸) 等。
2. 后生素的生理作用
大多数的后生素来自于乳酸杆菌和双歧杆菌，链球菌和粪杆菌也是其来源之一。不同的后生素成分影响宿主的多种功能，包括免疫调节、抗炎、抗感染、降低胆固醇、减肥、降血压、抑制细胞增殖、抗氧化效应等，其中以免疫调节和抗炎作用最为重要。
3. 后生素功能的实验证据
动物实验表明，巴卡西乳杆菌CBA L74发酵产物通过抑制伤寒沙门菌导致的促炎细胞因子的释放，上调抗炎症因子，该效应并非细菌的作用，而是发酵过程释放的代谢产物所致。巴卡西乳杆菌CBA L74发酵制品可预防结肠炎和肠道病原体感染(如伤寒菌和沙门菌感染)。
4. 后生素的优势
后生素虽具有益生元的功能，可促进肠道益生菌的增殖和定植，但因其是益生菌产物和脆片，无增殖和定植能力，所以不存在感染和耐药基因转染的问题。后生素为可溶性物质，其分子结构和功能测定较结构复杂的细菌菌体更易检测。一旦证实某一分子成分的功能，即可进行标准化和产业化，克服益生菌性能和质控的不稳定性（不存在益生菌必须保持活菌的困扰）。由于后生素是益生菌的分子成分和产物，更有利于研究其生物学功能机制，如明确的靶点和信息传递路径的阐明。
5. 已进入市场的部分后生素产品（表1）
表1 后生素产品举例
6. 发酵食物
发酵食品和饮料已有2000年以上的历史，是经微生物和酶处理的产品，不但改善食品的色香味美，更有增加营养生物学价值的作用。这些产品包括乳制品（奶酪、酸奶）、蔬菜（各种泡菜）、豆类（豆腐乳、豆豉）、谷类（酒类、醪糟）、其他如咖啡、发酵水果、肉和鱼类等。发酵食品实际上是益生菌以食物为依托，产生后生素，促进宿主健康，降低慢性炎症（临床表现为心血管病、高血压、糖尿病、多种癌症），因而又称为“营养性食品”。
7. 婴儿发酵配方
婴儿发酵配方是一类含有发酵乳粉的婴儿配方食品，从而带来后生素的健康益处。2007年ESPGHAN已高度重视婴儿发酵配方。以下列举3项临床研究的结果。
有2篇随机对照试验（包括933例婴儿，使用婴儿发酵配方）提示，婴儿发酵配方可降低感染性腹泻的严重程度。
一项为期5个月的双盲随机对照试验对971例4～6月龄的婴儿进行研究，研究组每天食用短双歧杆菌C50和嗜热链球菌065发酵的婴儿配方，结果显示发酵配方组的腹泻症状较轻，脱水率和就医次数减少（分别为46%和56.6%，P=0.003），口服补液盐处方也有所减少（分别为41.9%和51.9%，P=0.003）。
一项研究将90例新生儿随机分为母乳组、普通婴儿配方组和婴儿发酵配方（短双歧杆菌C50和嗜热链球菌065）组，比较4个月后超声胸腺指数和粪便pH值，结果发现母乳喂养组粪便pH值低于普通婴儿配方组，但与婴儿发酵配方组相似，各组间超声胸腺指数的差异有统计学意义，婴儿发酵配方组的超声胸腺指数与母乳喂养组相似。
8. 婴儿发酵配方合并益生元的临床应用观察
欧洲跨国多中心随机对照研究将432例新生儿随机分为15%和（或）50%婴儿发酵（短双歧杆菌C50/嗜热链球菌065）配方(FERM)+90%短链低聚半乳糖和10%长链多聚果糖(scGOS/lcFOS；9:1)组、单纯scGOS/lcFOS；9:1组和单纯50%FERM组，随访至17周龄，发现各组的体质量增长、生长指数、配方摄取量和过敏性疾病发生率及严重度均无显著差异，但含scGOS/lcFOS组的粪便pH值和艰难梭菌指数较低，分泌性免疫球蛋白A水平较高；研究还发现，scGOS/lcFOS+50% FERM喂养的婴儿每日哭闹持续时间较短，大便更软化，提示有预防婴儿肠绞痛的作用。
有研究对scGOS/lcFOS+30% FERM喂养的婴儿随访17周后发现，与普通配方喂养婴儿相比，前者的大便较软，且大便性状更接近纯母乳喂养婴儿。
二、后生素与免疫适宜
免疫适宜(immune fitness)是指免疫自稳，宿主对各种不良刺激做出适宜的免疫反应，即达到清除不利因素，又不发生或仅有轻微的免疫损伤，保持宿主健康的目的。
益生菌调控免疫反应，引导宿主免疫适宜。益生菌与肠道免疫细胞相互作用，促进免疫适宜已成为共识，其机制为益生菌的致病菌识别相关分子与致病菌竞争性结合肠道巨噬细胞（特别是树突状细胞）表面的抗原识别受体（特别是Toll样受体），将益生菌的致病菌识别相关分子信息专递给树突状细胞，通过一系列信息途径，核转录因子kB从细胞质进入细胞核，并与特定的基因序列位点相结合，启动基因转录和表达特定的细胞因子。致病菌的致病菌识别相关分子促进树突状细胞分泌大量炎症因子以诱导炎症性T细胞，引起炎症反应。益生菌的致病菌识别相关分子则促进树突状细胞分泌抗炎症因子，诱导调节性T细胞，对抗炎症反应。
益生菌调控免疫反应并非菌体，而是细菌的特定成分和代谢产物（后生素）。多种益生菌发酵均产生SCFAs（乙酸、丙酸和丁酸）。SCFAs与G-蛋白偶联受体3下调树突状细胞分泌白细胞介素6、8和17以及CCL4，减轻哮喘、结肠炎和关节炎小鼠模型的症状。SCFAs调节抗菌肽相关抗微生物肽，增强组蛋白乙醯化，激活转录因子Foxp3的表达，促进调节性T细胞分化。动物实验表明，口服SCFAs可抑制树突状细胞分泌炎症性细胞因子，从而下调辅助性T细胞2的活性，减轻过敏性疾病的严重度。
后生素还具有抗氧化功能。双歧杆菌后生素可促进NADH过氧化酶，从而清除过氧化氢。谷胱甘肽过氧化酶和谷胱甘肽还原酶是重要的抗氧化剂，保护细胞不受损害。乳酸杆菌胞内成分降低胞内谷胱甘肽，发挥抗氧化作用。胞外多聚糖可能通过提高糖醛酸水平，发挥抗氧化功能。动物双歧杆菌RH和干酪乳酸杆菌MB2-1的糖醛酸是抗氧化性的主要成分。
三、小结
▶后生素由益生菌代谢物、胞壁成分、细菌分解后释放物（蛋白质、酶类、肽类、聚糖类、脂质等）等生物活性成分组成，有益于宿主健康。
▶不同的益生菌产生不同的后生素，部分后生素的分子成分已经明确，如短链脂肪酸、谷胱甘肽过氧化酶/谷胱甘肽还原酶、多聚糖和糖醛酸等。
▶婴儿（双歧杆菌C50和嗜热链球菌065）发酵配方联合益生元(scGOS/lcFOS；9:1）可作为非人乳喂养的一种替代选择。
▶后生素和益生菌一样，具有调节免疫功能，达到免疫适宜的效应。
▶后生素的优势：后生素不是活菌，而是活菌发酵过程产生的生物活性成分，其结构简单且功能易于明确，有利于实现批量生产。
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最后编辑于 2022-11-10 · 浏览 1273
