CDK4/6 抑制剂在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌一线内分泌治疗的优化方案丨2022 CSCO

激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）乳腺癌约占总体乳腺癌的 60%，该类患者的治疗以一线内分泌治疗为主。近年来随着靶向药物的迅猛发展，特别是细胞周期依赖性激酶（CKD4/6）抑制剂的突破性进展，奠定了其在 HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗霸主地位，改写了 HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局。

2022 年 11 月 6 日，在第 25 届全国临床肿瘤学大会暨 2022 年 CSCO 学术年会上，西安交通大学第一附属医院杨谨教授从多个方面为大家讲述了 CDK4/6 抑制剂在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌一线内分泌治疗的优化方案，为临床实践提供全方面指导。

一线数据，治疗格局

一线 CDK4/6 抑制剂+内分泌治疗显著延长 PFS，OS 延长逐渐明晰

在内分泌敏感人群的一线治疗中，PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH-3 等多项研究均证实一线 CDK4/6 抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）可显著延长患者的 PFS，疾病进展风险降低近 50%。

特别是在今年的 ESMO 大会上，DAWNA-2 研究的首次中期结果非常令人惊艳，达尔西利联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）（来曲唑或阿那曲唑）一线治疗 HR+/HER2-晚期乳腺癌达到了目前最高的 PFS 和 ORR。

同样，对于内分泌耐药的人群，PALOMA-3 等研究证实 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗（ET）可降低疾病进展风险约 50%。PALOMA-3 研究中的哌柏西利联合氟维司群治疗内分泌耐药的内脏转移患者 mPFS 达 9.2 个月。

除了一致的 PFS 获益之外，MONALEESA 系列研究也得到了非常一致的 OS 阳性结果，MONARCH-3 研究中 OS 数据逐渐趋于成熟。

内分泌敏感/耐药一线人群：OS 获益不尽一致

从以下各个研究中的 OS 结果发现，不同 CDK4/6 抑制剂在内分泌治疗敏感或耐药人群中的 OS 获益并不一致。

PFS 获益一致，OS 获益为何不同？

众多研究提示 CDK4/6 抑制剂一线治疗显著延长的 PFS 可转化为 OS 获益。但上述研究类似的设计，均为针对内分泌治疗敏感的绝经后 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗，均采用 CDK4/6 抑制剂联合 NSAI 治疗模式，结果 PFS 获益一致，而 OS 却不尽相同。这究竟是为什么呢？仔细联合分析上述研究，我们发现有以下几个方面的差异：

①随访时间不同：

PALOMA-2、MONALEESA-2 的随访时间更长，且这两项研究均为 OS 最终分析；而 MONARCH 3 目前公布的是 OS 第二次期中分析数据、随访时间只有 69.6 个月。

②人群特征不同：

PALOMA-2 研究中自辅助内分泌治疗结束后治疗疾病间隔（TDI）＜12 个月的患者比例高达 22%，该类患者实际上属于继发性耐药人群；而 MONALESSA-2 中继发性耐药患者仅占 2%，MONARCH- 3 则没有纳入这部分患者。

因此继发性耐药患者比例过高可能导致了 PALOMA-2 的 OS 阴性结果。但 MONALESSA-7 中继发性耐药患者比例高达 30%，却仍然获得了 OS 显著获益。

③作用机制不同：

CDK4/6 抑制剂虽属于同一大类，但不同药物具有不同的药代动力学，具有不同的作用机制；在早期及术后辅助治疗中不同的 CDK4/6 抑制剂的研究结果就不一致。

基于上述差异，我们不禁会问：

Q1：DFI 时间是否影响 OS 获益？SURE！

从 PALOMA-1 和 PALOMA-2 的联合分析结果来看，无病间期（DFI）>12 个月亚组人群中，哌柏西利+来曲唑组与来曲唑组的中位 OS 分别为 64.0 个月和 44.6 个月。

Q2：De novo 人群是否是 OS 获益最大人群？SURE！

在 MONALEESA-2 亚组分析中，既往未接受内分泌治疗人群获益最显著（HR = 0.52）。

Q3：化疗和前序治疗是否影响 OS 获益？SURE！

在 PALOMA-3 既往无化疗的亚组患者中，OS 显著延长。其中哌柏西利联合氟维司群组与对照组的中位 OS 分别为 39.3 个月和 29.7 个月。

Q4：前线化疗影响 CDK4/6 抑制剂+ET 的 OS 获益：治疗顺序非常重要！

来自意大利的一项真实世界研究显示，相较于化疗序贯内分泌治疗或者内分泌治疗序贯 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗，一线治疗选择 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗后序贯内分泌治疗是最优的一个选择，OS 生存获益也最长。

Q5：首先应用 CDK4/6 抑制剂顺序是否有后续延续效用？YES！

MONALEESA-3 研究纳入了一部分将 Ribociclib+氟维司群作为一线治疗的患者，亚组分析提示 Ribociclib+氟维司群作为一线治疗可以改善患者预后；其中 PFS2 结果表明，无论后续治疗如何选择，Ribociclib+氟维司群仍然可以延长生存期。

基于 RCT 及 RWS 数据，随着药物适应症不断获批以及药物可及性提高，2022 版 CSCO 指南更加明确 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗是 HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗地位。

不同人群，优化策略

肝转移、高肿瘤负荷患者

不同 CDK4/6 抑制剂联合 ET 一线治疗，内脏转移、肝转移、高肿瘤负荷患者获益相似。如 PALOMA-2 中哌柏西利联合 ET 一线治疗内脏转移患者中位 PFS 达到 19.3 个月，降低疾病进展风险 37%。

此外，与 MONALEESA-2 中的 Ribociclib 相比，MONARCH-3 中的 Abemaciclib 治疗内脏转移的 OS 曲线获益分离趋势更早、生存数据更长，这提示 Abemaciclib 可能对内脏转移治疗的获益优势更加明显。

单纯骨转移患者

PALOMA-2 中哌柏西利联合 ET 一线治疗仅骨转移患者中位 PFS 达到 36.2 个月。更重要的是，PFS 曲线获益 2 个月分开就很明显，起效快，降低疾病进展风险 60%；而 MONARCH-3 中的 Abemaciclib 治疗 9 个月之内疗效不及 AI 单药，中位 PFS 仅延长 12 个月。

老年患者

在临床实践中，老年患者的治疗通常会因各种原因降低治疗剂量。但是来自真实世界研究数据提示，标准起始剂量比减量疗效更优，并且在毒性方面并无显著差异。但是需要特别注意的是，高龄（≥70 岁）患者停药率和严重不良事件发生率更高，且约 56% 的患者需要两次以上剂量降低或中断。

绝经前人群

MONALESSA-7 研究主要纳入绝经前 HR +/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示，在绝经前/围绝经期患者中，Ribociclib + ET 的 OS 获益持续显著长于 ET 单药治疗。同时，DAWNA-2 研究也显示绝经前亚组患者 PFS 显著获益（HR = 0.53）。

优化配伍，升级换代

氟维司群和 NSAI（来曲唑或阿那曲唑）是目前最常用的内分泌治疗药物。前期 III 期 FALCON 研究证实与阿那曲唑相比，氟维司群有更显著的 PFS 获益（16.6 vs 13.8 个月；HR：0.80）。

为探索 CDK4/6 抑制剂的最佳内分泌搭档，PARSIFAL 研究评估了氟维司群+哌柏西利对比来曲唑+哌柏西利在 HR+/HER2 晚期乳腺癌患者初始治疗的优越性。结果显示，氟维司群+哌柏西利组和来曲唑+哌柏西利组的中位 PFS 分别为 27.9 个月、32.8 个月，两组间无显著差异（P = 0.32）。

但是在德国 AGO 路径中，对于绝经后人群术后辅助内分泌治疗时接受了 AI 治疗，那么在晚期一线治疗时更加优选 CDK4/6 抑制剂联合氟维司群。

因为既往内分泌用药情况与治疗效果息息相关，特别是 AI 导致的雌激素受体 1（ESR1）基因突变是内分泌治疗耐药中最常见的机制，约占 30%。而目前唯一获批的选择性雌激素受体降解剂（SERD）氟维司群正好可以通过介导雌激素受体（ER）的降解、解决 ER 突变产生的耐药。

PADA-1 研究在一线哌柏西利联合 AI 治疗过程中通过血浆游离 DNA（cfDNA）动态监测 ESR1 突变（bESR1m），针对在疾病进展前检测到 ESR1 突变或原有 ESR1 突变频率上升患者，后续换用哌柏西利联合氟维司群治疗或仍然继续哌柏西利联合 AI 治疗。结果显示，换用哌柏西利联合氟维司群的患者中位 PFS 为 11.9 个月，显著优于继续使用哌柏西利联合 AI 组患者的中位 PFS（5.7 个月）（HR = 0.63，p = 0.007）。

剂量调整，安全管理

MONALEESA-2：Ribociclib 剂量降低不影响 OS 获益

MONALEESA-2 研究对 OS 进行了界标（LM）分析，以评价剂量降低（是 vs 否）与 OS 之间的相关性。结果显示，Ribociclib 剂量减少 ≥1 次的患者的中位 OS 为 66.0 个月，而 Ribociclib 剂量未减少的患者中位 OS 为 60.6 个月（HR = 0.87）。

可见 Ribociclib 剂量降低患者和剂量未降低患者 OS 相似。此外，在相对剂量强度 2（RDI2）按三分位分类：低（64.27%）、中（64.27%-95.86%）、高（95.86%）的亚组分析中，低、中和高 RDI2 组患者的中位 OS 分别为 62.6 个月、63.9 个月和 65.3 个月，均无显著差异。同时，PALMOA-2 以及 MONARCH 系列研究等均显示由于药物不良反应（AE）等导致剂量降低并不影响 CDK4/6 抑制剂的 PFS 获益。

但是，在一线治疗优化方案中，我们仍然需要根据不同 CDK4/6 抑制剂的毒性谱来选择优选药物，如中性粒细胞减少发生率在 Palbociclib/Ribociclib 中更高；Abemaciclib 腹泻及贫血发生率较高。

分子标记，精准人群

虽然目前 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗已成为 HR+/HER2 晚期乳腺癌的一线标准治疗，但是大多数患者会出现耐药。CDK4/6 抑制剂的耐药机制可分为细胞周期特异性耐药和细胞周期非特异性耐药。

上述 CDK4/6 抑制剂耐药机制包括多种基因扩增、蛋白表达异常等，这些改变可直接或间接通过基因检测进行预测在出现 CDK4/6 抑制剂疗效欠佳或者疾病进展后，可以更快决策下一步治疗方案。

BioLtaLEE：一线 Riobociclib+AI 治疗动态 ctDNA 监测

在 BioLtaLEE 的一线 Riobociclib+AI 治疗过程中，通过动态血液 ctDNA 监测可以发现，在基线无突变或者早期突变清除的患者拥有更好的预后；并且连续动态 ctDNA 监测在一定程度上可筛选早期耐药人群并可在影像学疾病进展前 2-3 个月预测疾病进展，以便更早地针对 CDK4/6 抑制剂治疗欠佳的患者调整治疗方案。

此外，我们也可以通过 ctDNA、NGS 检测更早地预测 CDK4/6 抑制剂应用后快速进展人群的特征。如一个小样本研究针对 34 例 CDK4/6 抑制剂停药后进展的晚期乳腺癌患者的组织样本进行了 NGS 检测，发现与 PTEN 野生型相比，使用 CDK4/6 抑制剂前活检中存在 PTEN 突变是预后更差及快速进展的显著预测因素；研究发现，BRCA 突变患者相较于 BRCA 野生型患者，一线使用 CDK4/6 抑制剂预后更差。

小结

1、CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗已经成为 HR+ 晚期乳腺癌的一线标准治疗 —— 一线数据、治疗格局。

2、不同 CDK4/6 抑制剂疗效在不同亚组中表现略有不同，可根据人群特征指导用药 —— 不同人群、优化策略。

3、AI 或氟维司群配伍尚无优劣定论，但 ESR1 突变选择氟维司群；未来口服 SERD 及新型内分泌药物将带来更多组合形式 —— 优化配伍、升级换代。

4、由于 AE 导致剂量降低不影响疗效，但起始剂量建议标准剂量；根据毒性谱优选药物，同时警惕少见不良反应 —— 剂量调整、安全管理。

5、虽然尚无明确标记，已有一线高潜力标记物脱颖而出，未来帮助精准敏感及耐药人群识别，指导后线个体化治疗选择 —— 分子标记、精准人群。

CSCO 学术年会已持续举办 25 周年，助力与会者精准了解各专业领域新进展，引发新思考，推动医疗工作者的交流与医疗领域经验的传播，对中国临床肿瘤学发展做出不可磨灭的贡献。

本次大会持续至 11 月 12 日，欢迎继续关注！点击下方「直播入口」，即可免费观看直播。

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整理：黄玉庭；策划：景胜杰

图源：CSCO 直播线上截图及文末参考文献