【深度学习】一文读懂常见皮肤黏膜血管反应性疾病-荨麻疹

荨麻疹(urticaria)和血管性水肿(angioedema)是一种常见皮肤黏膜血管反应性疾病。表现为时隐时现的瘙痒性风团。皮损中心可消退，外观为环形或多环形。

临床上表现为局限性、隆起性，易消退的水肿性红斑，常瘙痒，通常累及真皮浅层，称之为荨麻疹；当水肿延伸到真皮深层或皮下脂肪层及黏膜下层时，则称之为血管性水肿。

病因包括：遗传、药物、食物、食物添加剂、感染、吸入乙醇和薄荷醇激素失调、精神压力、物理刺激和肿瘤。

发病机制：肥大细胞活化是荨麻疹发生的中心环节。肥大细胞活化涉及免疫与非免疫两种机制。

1.免疫性IgE介导的荨麻疹（I型变态反应），IgG介导的荨麻疹（Ⅱ型变态反应），循环免疫复合物介导的荨麻疹，T细胞介导的荨麻疹（N型变态反应)。IgE依赖性、I型超敏反应性（特异性抗原过敏反应和物理性荨麻疹）和补体介导性（血清病、C，抑制剂缺乏症和荨麻疹性血管炎）。

2.非免疫性 某些物理因素（如冷、热、紫外线等）、某些分子的毒性作用（包括外源性化学物质）以及天然免疫相关的膜受体均可激活肥大细胞。-些药物和食品添加剂则可以不通过膜受体，直接作用于胞内信号转导途径，激活肥大细胞，被称为“假变应原反应”。药物引起的荨麻疹/血管性水肿多数是免疫性，只有不到10%的药物性荨麻疹是由变应原特异性IgE介导的。非免疫性发病机制直接（阿片制剂、多黏菌素、简箭毒碱、放射造影剂）和间接（阿司匹林、其他非甾体抗炎药、酒石黄和苯甲酸盐）引起肥大细胞脱颗粒作。

肥大细胞释放组胺机制

慢性荨麻疹病因分类

荨麻疹分类：①特发性荨麻疹：急性荨麻疹、慢性荨麻疹；②物理性荨麻疹：冷性荨麻疹、迟发性压力性荨麻疹、热性荨麻疹、人工荨麻疹/皮肤划痕症、震动性荨麻疹/血管性水肿、运动诱导的荨麻疹；③自身免疫性荨麻疹：感染性荨麻疹;④其他：水源性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹、接触性荨麻疹(图7-3)。

图7-3 荨麻疹

1.急性荨麻疹病程小于6周者。

(1)起病急骤：先有皮肤瘙痒，很快出现风团（图7-3）。风团持续数分钟或数小时（12~24小时）即消失，不留痕迹。单个损害很少持续12小时以上，但新的风团可不断出现，一日数次不等。

(2)全身泛发：亦可局限、单个或密集融合成片，自觉剧痒、灼热。但有极少数病人可不痒。

(3）特殊表现：①大疱性荨麻疹，风团表面出现大疱。②败血症相关荨麻疹，细菌感染败血症所致，有畏寒、高热、白细胞升高。

2.慢性荨麻疹 病程超过6周者。

3.实验室检查，血常规可有嗜酸粒细胞增多.补体降低。为寻找诱因可做冰块、运动、日光、热水试验、皮肤变应原检测。

4.鉴别诊断应与下列疾病相鉴别。①多形红斑：可有典型的虹膜状红斑。②色素性荨麻疹：多自幼年发病，初为持续不退的风团，逐渐演变成黄褐色或灰棕色斑，也可为斑丘疹或结节，Darier征阳性。③荨麻疹样血管炎：风团持续时间长达24~72小时，伴有发热、关节痛、红细胞沉降率增快、低补体血症。从急性荨麻疹到荨麻疹性血管炎的过程见下图

【治疗处理】

（一）治疗原则

首先找出病因和诱因，并给予相应的处理。依据肥大细胞/嗜酸粒细胞活化、免疫与非免疫性两种机制，肥大细胞活化所致三类代谢产物，选择治疗方案。然而，抗组胺药对80%荨麻疹病例有效；除严重和特殊类型病例之外，系统性应用糖皮质激素的价值有效。

（二）基本治疗

病因阻断/靶向治疗 1.病因阻断，如药物，物理因素，自身抗体、饮食等诱因。病因包括药物（阿司匹林、非甾体抗炎药）、食物、感染（幽门螺杆菌）、吸入物、物理化学因素、激素（妊娠、经前期黄体酮）、内科疾病、

遗传及精神因素等

2.靶向治疗：针对肥大细胞活化后三个环节。①脱颗粒，释放出组胺、TNF-a、蛋白酶、蛋白聚糖。②炎症因子（细胞因子和趋化因子）合成。③白三烯和前列腺合成，花生四烯酸分别通过脂氧合酶途径和环氧化酶途径合成白三烯和前列腺素。选择靶向药物

非特异性治疗

避免热、紧身衣服、应激反应、乙醇等，寒冷性荨麻疹应遮盖暴露的皮肤，胆碱能荨麻疹应予物理降温，避免食物变应原包括食物色素、防腐剂和天然的水杨酸盐

药物治疗

一线治疗

首选第二代非镇静抗组胺药，治疗有效后逐渐减少剂量，以达到有效控制风团发作为标准，以最小的剂量维持治疗。慢性荨麻疹疗程一般不少于1个月，必要时可延长至3～6个月，或更长时间。第一代抗组胺药治疗荨麻疹的疗效确切，但中枢镇静、抗胆碱能作用等不良反应限制其临床应用，因此不作为一线选择。

二线治疗

第二代抗组胺药常规剂量使用1～2周后不能有效控制症状时，考虑到不同个体或荨麻疹类型对治疗反应的差异，可更换抗组胺药品种，或联合其他第二代抗组胺药以提高抗炎作用，或联合第一代抗组胺药睡前服用以延长患者睡眠时间，或在获得患者知情同意情况下将原抗组胺药增加2～4倍剂量。

三线治疗

上述治疗无效的患者，可考虑选择以下治疗。

雷公藤多甙片，每日1～1.5 mg／kg，分3次口服，使用时需注意对造血系统的抑制、肝脏的损伤及生殖毒性等不良反应。

环孢素，每日3.5 mg／kg，分2～3次口服，因其不良反应发生率高，只用于严重的、对任何剂量抗组胺药均无效的患者。

生物制剂，如奥马珠单抗(omalizumab，抗IgE单抗)，对多数难治性慢性荨麻疹有较好疗效，推荐按150～300mg剂量皮下注射，每4周注射1次，但需注意其罕见的过敏反应。

糖皮质激素，适用于上述治疗效果不佳的患者，一般建议予泼尼松0.3～0.5 mg•kg^-1•d^-1。(或相当剂量的其他糖皮质激素)口服，好转后逐渐减量，通常疗程不超过2周，不主张常规使用。

国外有研究显示，部分难治性慢性荨麻疹采用补骨脂素长波紫外线(PUVA)或中波紫外线均有一定治疗作用，并以PUVA疗效更佳。

局部治疗

多塞平乳膏、止痒的洗剂或酊剂，如炉甘石洗剂、1%薄荷或樟脑酊外涂患处。

（三）治疗措施

(1）主要类型荨麻疹的治疗

1)急性荨麻疹：短期内痊愈者称急性荨麻疹。症状一般在1~7天内消失，伴有畏寒、发热时应检查血常规和寻找感染病灶。①以皮疹、瘙痒为主者可首选第二代H，受体拮抗剂或同时使用H{受体拮抗剂，如去氯羟嗪（抑制抗原抗体反应，25mg，每日3次）、赛庚啶（2mg，每日3次)，并联用维生素C(0.2g，每日3次)；②重症者（特别是伴有血管性水肿者）应选用糖皮质激素，如泼尼松(30~40mg/d)口服；③急性喉头水肿者应立即皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.3~0.5ml（有高血压及心血管疾病时慎用）,同时静脉注射地塞米松(5~10mg）或氢化可的松（100~200mg)、维生素C(2~3g）及氨茶碱（增加细胞内cAMP，从而抑制组胺等介质释放）(0.25g），吸氧，做好气管插管、气管切开的准备。

2)慢性荨麻疹：若反复发作6周以上者称慢性荨麻疹。约半数患者的病情在 2 年内可自然痊愈，应仔细寻找并治疗原发病，避免引起症状加重的因素。

(1)常用药物和治疗方法：第二代非镇静的抗组胺药是治疗慢性荨麻疹的首选，无效时可考虑更换第二代H，抗组胺药物品种，例如，氯雷他定可换成新型第二代左西替利嗪。再无效则增加该药剂量，日剂量可增加2~3倍。第二代抗组胺药治疗无效时应与第一代抗组胺药联合治疗。

(2)第一代比第二代的不良反应明显增多，但其更广泛的药理作用包括抗肾上腺素、抗5羟色胺、抗嗜碱粒细胞脱颗粒以及针对H受体的作用（H4受体与瘙痒等关系密切），因此主张成为联合治疗的首选常用的第二代H，抗组胺药物有：阿伐斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、西替利嗪（羟嗪的活性代谢产物），新型H第二代抗组胺药物有：地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪，常用第一代H抗组胺药物有：氯苯那敏、羟嗪、苯海拉明、多塞平（具有H1和H2抗组胺作用），与H1拮抗剂联合应用的H2拮抗剂有：西咪替丁、雷尼替丁。

(3)慢性荨麻疹治疗无效的原因：是抗组胺药

不能全面阻断肥大细胞活化后三个环节（即脱颗粒、炎症因子合成和释放以及前列腺素代谢等）。抗组胺药物治疗无效的病例，血中除存在组胺外，还有白三烯和脂氧合酶抑制剂、前列腺素、细胞因子等多种炎症介质不同程度的水平升高。可选用白三烯受体拮抗剂，孟鲁司特10mg，每日1次，如针对阿司匹林所致荨麻疹，常用二线药物有泼尼松、肾上腺素、孟鲁司特、甲状腺素、硝苯地平秋水仙碱（中性粒细胞抑制剂）、柳氮璜砒啶。

(4)其他药物：包括桂利嗪（具有抗组胺、抗5-羟色胺和抗激肽活性等作用，25mg，每日3次），氨茶碱（增加细胞内cAMP，从而抑制组胺等过敏介质释放，与H{受体阻断药合用，0.1g，每日3次），硝苯地平（抑制肥大细胞释放炎症介质，10~20mg，每日3次）和利舍平（有抗5-羟色胺作用，0.125mg，每日3次，耗竭5-羟色胺）、氯喹（抑制抗原抗体反应，0.125~0.25g，每日2次），氨苯矾（抑制免疫与抗炎，0.05 ～ 0.1g，每天2次），钙剂，硫代硫酸钠，普鲁卡因，维生素C、维生素E、维生素K等。

（5)维持治疗：症状控制后，抗组胺治疗还需维持，目的是降低组胺受体活化状态，防治因立即停药而引起疾病的反复。一般荨麻疹患者可能需要维持3~4个月。

(6）避免疗法

1)防止气道吸入：①植物花粉；②动物上皮抗原和羽毛；③屋尘。

2)防止消化道摄入：①食物，蛋白质含量高（尤其白蛋白）的食物具有较强的致敏性。②对药物过敏和不耐受，药物可诱发荨麻疹。③积极治疗感染病灶，感染病灶产生可在体内流动的抗原。

(7)特异性脱敏疗法：季节性吸入物（花粉、粉尘、霉菌等）过敏或疑有其他致敏原过敏者可行致敏原检测和脱敏治疗。方法是对已被某种过敏原致敏的机体通过一定的途径（注射、口服、外用等)，连续、小量、多次给予过敏原，使机体对其敏感性逐渐降低以致脱敏，再次遇到该过敏原时不发生变态反应。

(8)非甾体抗炎药：压力性荨麻疹和慢性荨麻疹可有一定疗效，但其可使50%左右的荨麻疹和血管性水肿患者的病情加重。常用的有吲哚美辛25mg，每日3次；或布洛芬0.2g，每日3次。

(9）妊娠、儿童和老年人治疗

1)妊娠哺乳期用药：原则上，妊娠期应尽量避免使用抗组胺药。但如症状反复发作，严重影响患者生活和工作，必须采用抗组胺药治疗，应告知患者目前无绝对安全可靠的药物。

在权衡利弊情况下可选择相对安全可靠的第二代抗组胺药，如氯雷他定、西替利嗪和左西替利嗪。所有抗组胺药都可能经乳汁分泌，因第一代抗组胺药可能引起婴儿食欲降低和嗜睡等反应，应避免使用。哺乳期也首选无镇静作用的第二代抗组胺药。

现有的临床试验证实孕期使用奥马珠单抗具有安全性，无致畸性，可在抗组胺药疗效不佳时酌情使用。

马来酸氯苯那敏

马来酸氯苯那敏(图片来源用药助手)

赛庚啶片

赛庚啶片(图片来源用药助手)

酮替芬片

酮替芬片(图片来源用药助手)

西替利嗪片

西替利嗪(图片来源用药助手)

氯雷他定片

氯雷他定片(图片来源用药助手)

左西替利嗪片

左西替利嗪片(图片来源用药助手)

地氯雷他定

地氯雷他定片(图片来源用药助手)

风险等级说明

2)儿童用药：无镇静作用的第二代抗组胺药也是治疗儿童荨麻疹的一线选择。同样，在治疗无效的患儿中，建议在患者监护人知情同意的情况下酌情增加剂量(按体重调整)。要关注镇静类抗组胺药给患儿学习等带来的影响。

3)老年人用药：老年人应优先选用二代抗组胺药，以避免一代抗组胺药可能导致的中枢抑制作用和抗胆碱作用，防止由此引起的跌倒风险及青光眼、排尿困难、心律失常等不良反应的出现。

(10)中医中药：荨麻疹中医辨证分为：①风热型，宜疏风清热，用消风散加减；②风寒型，宜祛风散寒，用荆防败毒散加减；③胃肠湿热型，宜祛风解表，通理深热，用防风通圣散加减;④冲任不调型，宜调摄冲任，用四物汤合二仙汤加减。

（四）循证治疗步序

1.一线治疗

(1）抗组胺药是荨麻疹的主要治疗药物。

H{受体拮抗剂：无论是急性荨麻疹还是慢性荨麻疹，组胺H，受体拮抗剂药物仍是最常用、最有效的方法。

第二代药物疗效持久。特非那丁（120mg/d，每日1~2次），或西替利嗪每日10~20mg，或氯雷他定（10mg/d)治疗1周后停药，组胺拮抗效果可持续1周；阿司咪唑（10mg/d)的疗效持续时间更长。咪唑斯汀起效快，在治疗的第1次就可改善荨麻疹的症状，其耐受性也较好。此外尚有非索那定，给108例慢性特发性荨麻疹(CIU)病人应用非索那定60mg，2次/天，4 周。95%有效。20例有不良反应（18.5%），多为轻度头痛和嗜睡。

(2)酮替芬和奥沙米特可拮抗H{受体和防止介质释放。对慢性特发性荨麻疹有较好疗效。

(3)多塞平是一种三环抗抑郁药，可有效拮抗H{和H2受体，对部分慢性荨麻疹和冷性荨麻疹有效，10~25mg，每日2~3次。

(4)PUUA：PUVA和 NB-UVB减少真皮上层肥大细胞的数量，并且已经成功地应用在肥大细胞增生症的治疗中，对难治性荨麻疹治疗有帮助,也可以试用UVA和UVB与上述由一致肥大细胞释放介质作用的抗组胺药物联合治疗。

2.二线治疗

（1)色甘酸钠和四唑硫蒽酮：色甘酸钠能阻断抗原抗体结合，稳定肥大细胞膜，防止介质释放；口服难以吸收，可用喷雾吸入(20mg，每日3次）。四唑硫蒽酮的药理作用类似于色甘酸钠，且口服后吸收良好，可有效抑制冷性荨麻疹患者的组胺释放。

(2）拟交感药物

1）肾上腺素：1：1000 肾上腺素溶液 0.2~0.4ml(儿童0.01mg/kg)皮下或肌内注射可治疗急性发作或严重的荨麻疹和血管性水肿，疗效持续数小时。

2)麻黄碱：25 ～50mg，每4小时1次；儿童,

3mg/(kg·d)，分4次口服。

3)特布他林(terbutaline)：1.25~2.5mg，每日3次，联用抗组胺药可有效治疗慢性荨麻疹。

（3）糖皮质激素：适用于慢性特发性荨麻疹.

迟发性压力性荨麻疹、重症或伴喉头水肿的荨麻疹。泼尼松，30~40mg/d，口服4~5天后停药，联用抗组胺药、钙通道阻滞剂或拟交感药物。但不常规用于慢性荨麻疹。

(4)甲状腺激素：应进行甲状腺自身抗体的检查和甲状腺功能的检查。口服甲状腺素，50~150μg，每日1次，报道20例患有慢性原发性荨麻疹和自身免疫性甲状腺炎的患者，不论其甲状腺功能正常或功能减退，都应用左甲状腺素治疗。有16例荨麻疹症状得到改善。

(5)钙通道阻滞剂：硝苯地平 10 ～20mg，每日3次，是荨麻疹和血管性水肿的有效辅助治疗药物，联用抗组胺药可使慢性特发性荨麻疹的瘙痒和风团在2周后明显改善。

(6)秋水仙碱和氨苯飙：联用抗组胺药可有效治疗多形核白细胞为主的荨麻疹。秋水仙碱0.5mg，每日2次；氨苯枫0.1~0.2g/d。

(7)柳氮横胺吡啶：2~3g/d，对部分多形核白细胞为主的慢性荨麻疹有效，需联用泼尼松治疗。

(8)白三烯受体拮抗剂：孟鲁司特是一种白三烯受体拮抗剂，口服1次/天，明显加速了风团和瘙痒消退，且不良反应的发生率低，对食物添加剂或ASA引起的特发性荨麻疹的治疗非常有效。

3.三线治疗

(1)免疫抑制剂：环孢素每日3~5mg/kg，

分2~3次口服，可抑制IgE介导的肥大细胞释放和治疗慢性荨麻疹，但停药后立即复发，仅用于其他方法无效的危重病变。甲氨蝶呤2.5mg，每日 2次，每周3天，2 周后使糖皮质激素治疗无效的慢性特发性荨麻疹的病变消退，再用2周后停药，半年后无复发。硫唑嘌呤、霉酚酸酯对自身免疫性荨麻疹可能有用。

(2)弱雄激素：达那唑（0.2g，每日2次）或司坦唑醇(stanozolol，1~2mg，每日2次）可在数天内诱发治疗反应，从而使糖皮质激素逐渐减量；用于糖皮质激素依赖性荨麻疹和血管性水肿发作的预防。

(3)血浆去除法：伴有抗FcsRI抗体的荨麻疹患者可用本法治疗，5天内进行3次，8例慢性荨麻疹患者中有6例在4~8周内出现皮损消退或明显改善。日光性荨麻疹亦已采用本法治疗。

(4)IVIg：静脉注射免疫球蛋白（2g，超过5天）治疗10例严重自身免疫性荨麻疹中9例有效。

(5)生物制剂：奥马珠单抗对难治的慢性荨麻疹有肯定的疗效。

诱导性荨麻疹的治疗

基本治疗原则同自发性荨麻疹，首选第二代非镇静抗组胺药，效果不佳时酌情加倍剂量。但部分诱导性荨麻疹对常规抗组胺药反应较差，治疗无效的情况下，要选择一些特殊治疗方法，见表2。

（五）治疗评价

1.第二代H受体拮抗剂 首选氯雷他定和西替利嗪起效较阿斯咪唑快，但阿斯咪唑药效作用又比氯雷他定、西替利嗪稍久。咪唑斯汀和氯雷他定起效指数（分别计算风团和红斑的抑制率及计算出服药后某一时间点的起效比率）的研究结果显示，急性荨麻疹单次服用咪唑斯汀起效迅速,服药后1小时、2小时分别有76%、97%的受试者达到起效标准；服用氯雷他定的分别为46%、83%，二者起效指数差异均有显著性。西替利嗪和阿斯咪唑对妊娠及哺乳妇女慎用。特非那定和阿斯咪唑有引起一种少见的室性心律失常（尖端扭转型室性心动过速）导致死亡报道。

2.色甘酸盐酮替芬 虽然在皮肤血管上有组胺H2受体，使用H2受体拮抗剂疗效有限。色甘酸盐并不像治疗呼吸疾病那样疗效好，对皮肤中的肥大细胞无效。而酮替芬具有抗组胺和稳定肥大细胞的作用。

3.对少数原因不明的慢性荨麻疹患者，用抗念珠菌/抗酵母菌制剂（制霉菌素口服或阴道栓、两性霉素片等)2~4周有效。

4.糖皮质激素主要针对重型、血清病型或血管炎性荨麻疹，短期使用。避免在慢性荨麻疹中采用。肾上腺素及相关药物用于急性重症型、呼吸道急性血管性水肿威胁生命者。

5.IVIg治疗慢性荨麻疹有报道10例严重慢性荨麻疹患者病期平均33.8个月（5~96个月）,所有患者自体血清试验阳性，且组胺释放试验阳性，患者接受IVIg 0.4g/(kg·d)治疗5天，2例患者完全缓解，未见复发，3例患者完全缓解后分别于6、8和21周复发（在21周复发患者再次接受一个疗程治疗，随访3年未见复发），4 例患者临床症状显著改善，1例患者仅有短暂的临床改善。完全缓解患者皮肤血清试验阴性，其他患者有所减轻。

6.简单的精神疗法安定镇静药对精神型荨麻疹有效，可选用多塞平、羟嗪（安泰乐）等。

（六）预后

(1)有80%~90%的患者不能找到病因，尤其是慢性荨麻疹。

(2)根据 Champion 报告554例荨麻疹，单独发生荨麻疹的病程平均为6个月。有半数的慢性荨麻疹在2年内自然痊愈，另有作者报道约50%的荨麻疹患者在1年内停止发作，65%在3年内停止，85%的在5年内停止发作；仅不到5%的皮损持续发作超过10年。血管水肿改变了自然病程，只有25%的患者在1年内消退。

(3)本病不影响健康，但有报道突然发生胸闷、心率加速、喉头水肿、血压下降造成严重后果者。

整理自皮肤科治疗学