高尿酸血症那些事之一

原创 飞雪梅香 飞雪梅香 2022-09-08 17:17 发表于湖北

本来准备继续血气分析的进阶部分，但是应一些同道的要求，把高尿酸那些事捋一捋，那就先谈谈这个高尿酸，回头再来血气分析的高阶部分。

高尿酸血症是日常临床上的一个常见问题，普通人群中估计有8.9%至24.4%的发生率。其定义因实验室规范和检测方法不同而略有差异，但高尿酸血症通常被定义为血尿酸（UA）浓度高于7 mg/dl （416 µmol/l）。

根据UA的溶解能力，一般认为男性和绝经后妇女的血清UA为3.5-7.0 mg/dl（208-416 µmol/l），绝经前妇女为2.6-5.7 mg/dl（155-339 µmol/l），性别间的差异归因于雌激素对UA肾脏排泄的刺激作用。超过6.8 mg/dl的阈值，血清UA结晶的风险会明显增加。

高尿酸血症可分为有症状的（当伴有痛风、尿毒症或急性尿酸盐肾病的症状时），或无症状的（定义为血清UA水平升高而无上述任何症状）。最近，人们无症状高尿酸血症越来越感兴趣，尽管大多数无症状患者从未出现可归因于尿酸盐结晶沉积的变化，但已经发现血清UA水平升高可能导致的组织损伤并增加了几种疾病的风险，如高血压、血脂异常、肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病和慢性肾病（CKD）。此外，高尿酸血症是经皮冠状动脉介入治疗的稳定冠状动脉疾病患者、慢性阻塞性肺病患者和临终癌症患者的死亡预后标志。在重症监护室的危重病人中，高尿酸血症是败血症严重程度的早期标志，也是急性肾损伤（AKI）、急性呼吸窘迫综合征、需要使用机械通风和死亡率的预测因素。

无症状高尿酸血症是否应该被治疗，在哪些患者中治疗，开始降尿酸治疗（ULT）的UA阈值应该是什么，常规检测UA血清水平是否是一个合适的方法，以及最后，UA是否是临床筛查中一个相关的预后工具，这些问题与不同专业的临床医生有关，我们后面会来探讨。

尿酸的前世今生

今天我们先来认识一下尿酸，再来逐渐深入。尿酸是一种弱酸，是嘌呤代谢的最终产物，嘌呤形成机体的一些重要的物质，如DNA、RNA、ATP、GTP、c-AMP和NADH。绝大多数血清UA来自内源性（如核酸分解和新的嘌呤生物合成）。据估计，每天内源性嘌呤的产生量约为500-600毫克，而通过饮食摄入的外源性嘌呤每天约为100-200毫克

富含嘌呤的饮食产品包括动物内脏（尤其是肝脏和肾脏）、凤尾鱼、豆类、沙丁鱼、酵母和啤酒。尽管富含果糖的产品不是嘌呤的直接来源，但食用它们可以通过加强三磷酸腺苷（ATP）的降解来增加血清UA的产生。

黄嘌呤氧化酶是催化人类嘌呤转化为UA的关键酶，也是一些药物的靶目标。它在肝脏中的浓度最高，而肝脏是生产UA的主要器官。然而，黄嘌呤氧化酶也存在于其他器官中，如肠道、肾脏、肺、心脏、大脑、肌肉和血管。与其他哺乳动物物种相比，人类的UA分解代谢是不同的。在人类中，UA是嘌呤代谢的最终产品，而大多数其他哺乳动物产生尿酸酶，将UA分解为溶解性更好的尿囊素，容易随尿液排出。

一种假设认为，尿酸酶编码基因在进化过程中已经丢失，以维持较高的血压，这是保持直立身体姿势所必需的。还有的观点认为尿酸酶的丢失也有助于人类祖先从主要营养物质水果中含有的果糖转化过程中获得脂肪。另一个假设是，UA作为一种强抗氧化剂可能具有神经保护特性，从而在人类智力发展中发挥重要作用。还有一个研究认为UA还可以延长人类和高等灵长类动物的寿命并降低癌症风险。Song等人最近的研究结果显示UA对红血球有潜在的保护和抗氧化作用。此外，一项对356名澳大利亚妇女进行的关于UA的抗氧化作用的研究结果显示，较高的UA水平与较高的骨矿物质密度有关，UA可能是防止骨质疏松症的一个保护因素。

尽管有许多解释UA功能的假说，但它在人体中的确切作用仍不清楚。矛盾的是，UA以一种依赖微环境的方式同时显示出抗氧化和促氧化作用。它在细胞外主要发挥抗氧化作用（主要是保护红细胞脂质膜免受氧化损伤，并通过阻断过硫酸盐保护神经元免受脱髓鞘损伤），而在细胞内则像促氧化剂一样发挥作用。UA的促氧化活动可能导致内皮损伤，导致高血压和心血管疾病，破坏脂肪组织内的氧化平衡，导致代谢综合征和胰岛素抵抗的风险增加，由于一氧化氮水平下降和局部血管收缩增加导致肾脏缺血。

肾脏在维持UA代谢平衡方面起着关键作用。大约90%的情况下高尿酸血症是由肾脏排泄不足引起的，只有10%的情况下产生过多。肾脏排出每天产生的约2/3的UA，其余1/3通过消化道排出。大约90%的滤过后的UA被肾脏近端小管重吸收，可能是由于其重要的生理功能。肾脏对UA的重吸收涉及几个转运器，如尿酸盐转运器1（URAT1）和葡萄糖转运器9（GLUT9），其功能可能受到一些因素的影响，如基因、药物、血清中铅、乳酸或酮体浓度的增加。主要依靠肾脏排泄的UA产生和消除之间的不平衡，导致了高尿酸血症

痛风和降尿酸治疗

痛风包括UA结晶和其对关节组织的机械和化学刺激，导致关节和软组织的炎症，以及产生由UA沉积物组成的痛风石。

有关急性痛风治疗已得到普遍认同，但在慢性痛风管理、继发性痛风预防和无症状患者使用降UA治疗等问题上仍存在一些争议。

美国风湿病学会（ACR）于2020年更新的指南、2014年发布的 "3E "倡议（证据、专业知识、交流倡议）指南和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）于2016年发布的建议中概述了对诊断为痛风患者的高尿酸血症管理建议。它们之间的共性和差别分别见于表（1）和（2）。

在以前被诊断为痛风的病人中，突然摄入高嘌呤会使痛风复发的风险增加近五倍。继发性痛风预防中潜在的有益饮食变化包括减少红肉、酒精（尤其是啤酒）和含糖饮料的摄入，以及增加咖啡的饮用量。

由于缺乏关于维生素C在痛风预防中的作用的数据，因此不再推荐补充维生素C，对于超重或肥胖的病人，建议减轻体重。为了避免酮血症引起的急性痛风，控制饮食应该逐步进行。尽管饮食限制在降低UA水平方面似乎不如ULT有效，但在ULT之外的饮食干预有助于达到目标UA水平。

表（1）

表（2）

至于药物干预，推荐的一线药物是黄嘌呤氧化酶抑制剂（如别嘌呤醇和非布司特）。这些药物阻断了UA前体向UA的转化。最常用的药物是别嘌呤醇，一种嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂。通常的起始剂量是≤100毫克/天。

美国指南强调，在特定的人群中，即东南亚或非洲裔，在使用别嘌呤醇治疗之前，应考虑检测HLA-B*5801等位基因，因为别嘌呤醇引起的超敏反应的风险增加，包括可能危及生命的药物反应与嗜酸细胞增多和药物超敏反应综合征。别嘌呤醇的其他不良反应包括皮疹、瘙痒、细胞减少、腹泻、中毒性表皮松解症和Stevens-Johnson综合征。在标准剂量下使用别嘌呤醇还可能导致有肾功能不全病史的患者出现肾衰竭进展。对于肾功能不全的患者，别嘌呤醇的使用剂量应减少（如起始剂量50毫克/天），以防止危及生命的毒性。

如果别嘌呤醇疗效不佳或不耐受，可使用非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂非布司他。这两种黄嘌呤氧化酶抑制剂不应同时使用。建议非布司他的起始剂量为40-80毫克/天。

如果两周后仍未达到UA结晶阈值目标UA水平（约6.8mg/dl），非布司他的剂量可增加40mg/天。非布司他在肝脏中代谢，这种药物最常见的不良反应是轻度转氨酶升高，我们也发现有患者长期使用中出现肾功能不全，及时发现停药和水化治疗后，肾功能可恢复。

为了达到治疗目标，即完全解决残余症状，包括痛风石形成和UA低于目标水平，可以在黄嘌呤氧化酶抑制剂中加入促尿酸排泄剂或单药使用。促尿酸排泄剂通过抑制肾小管中的URAT1来增加UA的肾排泄。

根据最新的ACR指南，不再推荐在开始使用促尿酸排泄治疗前检查UA排泄量和尿碱化。在促尿酸排泄治疗期间，增加液体摄入可降低尿石症的风险。患有肾结石和/或III-V期CKD的患者应避免使用促尿酸排泄类药物。丙磺舒可能是最常用的促尿酸排泄药。美国风湿病学会建议每天一次或两次，每次500毫克，并进行剂量滴定，以达到治疗目标。

由于严重的肝毒性，苯溴马隆已从美国和大多数欧洲国家撤出，但在亚洲仍有限制性使用。2015年至2016年期间，新型尿毒症药物雷西纳德（lesinurad）被美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准为二线疗法。这种选择性的UA重吸收抑制剂同时阻断肾近端小管中的URAT1和有机阴离子转运体4（OAT4）。与丙磺舒相比，雷西纳德对中度肾功能不全的患者更有效。在别嘌呤醇或非布司他的基础上，以200毫克/天的剂量给药，可以在黄嘌呤氧化酶抑制剂无效的情况下达到治疗目标。更大剂量的雷西纳德，如400毫克/天，与肌酐水平的增加有关，因此不推荐使用。

一些用于治疗高脂血症和高血压的药物，如他汀类、纤维素类和洛沙坦，会增加UA的排泄，并可能增强促尿酸排泄类药物的作用。

另一方面，襻利尿剂和噻嗪类药物会提高痛风患者的血清UA水平。这些利尿剂通过与UA竞争肾脏近端小管的细胞膜转运体而减少UA的排泄。根据最新的美国指南，如果可能，痛风患者一般应避免使用氢氯噻嗪。

另一种可作为痛风患者的ULT的新药是阿罗芬特，一种过氧化物酶体增殖体激活受体-γ（PPAR-γ）部分激动剂。通过抑制尿酸盐转运体1（URAT1）、有机阴离子转运体4（OAT4）和有机阴离子转运体10（OAT10），以及IL-1β的表达，有降低UA和抗炎的作用。

接受促尿酸排泄类药物治疗的病人通常要预防性抗炎治疗，以尽量减少促尿酸排泄类药物治疗本身所诱发的痛风发作的风险。800 mg/d的阿卤芬酯在降低痛风发作的风险方面优于别嘌呤醇。至于其抗炎作用，阿卤芬酯比传统的非甾体类抗炎药（NSAIDs）要弱一些。

尿酸酶如拉布立酶（rasburicase）或聚乙二醇尿酸酶（pegloticase）是二线药物。由于肠外给药和输液反应的风险，它们的使用仅限于严重和复发性痛风。在一线药物疗效不佳的情况下，尿酸酶只能作为单药治疗。长期使用这些药物可能与抗药物抗体的产生有关，从而降低其疗效。

与哺乳动物天然尿酸酶相似，合成尿酸酶将UA转化为尿囊素，这是一种容易随尿液排出的可溶性形式。在尿酸酶效率低下或不耐受的情况下，可以使用白细胞介素1（IL-1）抑制剂（卡那单抗或阿那白滞素），但只有在排除感染后才能使用。

关于秋水仙碱和非甾体抗炎药在无症状高尿酸血症患者中用于继发痛风预防的建议，在预防时间上有所不同。然而，人们一致认为，严重肾功能不全的患者应避免使用秋水仙碱和NSAIDs。 此外，秋水仙碱不应该用于接受强效CYP3A4抑制剂或P-糖蛋白抑制剂者，因为药物相互作用的风险很高。长期接受秋水仙碱治疗的患者，特别是原有肾功能障碍或同时接受他汀类药物治疗的患者，应监测其神经和肌体毒性。

风湿病学国际学会的一个共同建议是对痛风患者进行与高尿酸血症相关的合并症筛查。ACR 2012检查表和EULAR指南中提到的条件和因素有：遗传和饮食因素、过度饮酒、肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压、代谢综合征、心血管危险因素、慢性肾病、肾炎、银屑病、铅中毒、淋巴和骨髓增生性疾病以及使用某些药物。

可能诱发高尿酸血症的药物包括利尿剂、水杨酸盐、环孢菌素、2-乙基氨基-1,3,4-噻二唑、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、烟酸和细胞毒剂，以及在UA降低过快的情况下使用别嘌呤醇或促尿酸排泄药物。

EULAR指南没有涉及到在合并症情况下的高尿酸血症的管理。“3E倡议”指出，需要对痛风患者进行肾功能和心血管危险因素的评估，但没有确定在存在这些合并症的情况下是否需要对无症状高尿酸血症进行治疗。

在最近的指南中，ACR有条件地建议不要对有或没有合并症的无症状高尿酸血症患者启动促尿酸排泄药物治疗，因为在观察性研究中发现这类患者的痛风发生率很低。

转自微信公众号：飞雪梅香