琥珀酸有望成为急性主动脉夹层（AAD）的血清标志物

AD作为一颗“不定时炸弹”，身为急诊人，需要更快的发现，并能更快的“拆弹”。如果有一天AD有了特异性的血清标志物，这将是医学史上一大贡献，将让我们更快的诊断，也必将造福人民，造福社会。

北京大学基础医学院心血管研究所郑乐民团队在European Heart Journal在线发表了题为“Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection”的研究论文，首次报道琥珀酸可以作为急性主动脉夹层（AAD）诊断的新型生物标志物。

什么是琥珀酸？

不谈其工业化学使用和医药用途，须知在人体内生理及病生作用。

琥珀酸是三羧酸循环中的一种产物，通过氧化磷酸化为机体提供ATP；

此外琥珀酸以“信号分子”的方式参与代谢性疾病的发生、发展以及转归。肥胖、非酒精性肝炎、2型糖尿病、代谢性心血管疾病与代谢稳态失衡密切相关。

郑乐民团队发现血浆中高浓度琥珀酸加重小鼠AAD的进展，抑制巨噬细胞内琥珀酸生成通路p38α-环磷腺苷反应元件结合蛋白（CREB）-α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）轴，有效抑制琥珀酸积累，缓解AAD的进展，为AAD的治疗提供新的靶点。该研究首先通过非靶向代谢组学分析发现，在AAD患者血浆中琥珀酸水平明显升高，并且进一步在独立的AAD患者以及健康对照人群中通过靶向代谢组学确认琥珀酸的水平明显升高。结合临床资料分析，琥珀酸可以作为诊断AAD的新型生物标志物。研究团队发现敲低或者抑制OGDH可以降低琥珀酸水平并且抑制巨噬细胞炎症反应。通过数据库分析并且结合染色质免疫沉淀技术等，发现了调控OGDH表达的转录因子CREB，敲低CREB可以减少巨噬细胞中OGDH的表达，并且降低巨噬细胞的炎症因子的分泌。

研究团队还发现了p38x调控CREB的磷酸化从而增加OGDH的表达以及琥珀酸的积累，敲除p38a可以明显降低CREB的磷酸化水平，并且抑制巨噬细胞中OGDH的表达，琥珀酸含量下降，炎症因子表达减少。研究团队发现髓系特异性敲除p38a可以减轻小鼠AAD的进展，降低AAD的发病率，缓解血管扩张，降低血管炎症等。最后研究团队还在p38a髓系特异性敲除小鼠中使用琥珀酸干预，结果表明琥珀酸干预可以逆转由p38敲除引起的AAD的减轻。

作者给出的实验结论：

Plasma succinate concentrations allow to distinguish patients with AAD from both healthy controls and patients with AMl or PE.Succinate concentrations are regulated by the p38d-CREB-OGDH axis in macrophages.（血琥珀酸浓度可将AAD患者与健康对照及AMl或PE患者区分开来。巨噬细胞中琥珀酸的浓度受p38d-CREB-OGDH轴调节。）

作者给出的讨论结果：

In summary, our findings reveal that succinate plays an important role in the pathogenesis of AAD and can potentially be used as a new biomarker for diagnosis. In mice, inhibiting the p38x-CREB-OGDH axis in macrophages is sufficient to mitigate AAD. These data providea rationale for targeting succinate-related pathways as a new target for AAD treatment.（综上所述，琥珀酸在AAD的发病机制中起重要作用，有可能作为一种新的诊断生物标志物。在小鼠中，抑制巨噬细胞中的p38x-CREB-OGDH轴足以减轻AAD。这些数据为靶向琥珀酸相关途径作为AAD治疗的新靶点提供了理论依据。）

琥珀酸有望成为AAD的血清标志物，振奋人心，然而，从基础到临床，还需要很长很长的时间......

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