肺癌最新研究进展（2022年10月）

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，近几十年来，我国肺癌的发病率与死亡率逐年攀升。根据世界癌症报告2020年的数据统计，全球肺癌新发例数约220.7万，我国肺癌发病数和死亡数分别占全球的37.0%和39.8%，高居肿瘤发病率和死亡率榜首。本篇我们将汇总近期肺癌相关研究治疗进展，以供大家参考：

【1】JCI：中国科学家发现肺癌骨转移的新机制！

2022-10-12报道，近日，中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏教授、上海胸科医院姚烽医生以及上海第十人民医院符达研究员团队合作，在Journal of Clinical Investigation上发表了有关肺癌骨转移发生机制及治疗策略的重要研究成果。

该研究团队证实，肺癌通过诱导破骨细胞分泌白介素19（IL-19），并作用于肺癌细胞表面的白介素受体20亚基B（IL20RB），进而促进肺癌细胞的增殖和骨转移。此发现为肺癌骨转移的治疗提供了新的思路。

原文：doi:10.1172/JCI157917

【2】Nat Commun：利用特殊的基因标签或能预测肺癌患者对化疗的反应

2022-10-18报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“RAS oncogenic activity predicts response to chemotherapy and outcome in lung adenocarcinoma”的研究报告中，来自Francis Crick研究所等机构的科学家们通过研究开发了一种方法或能帮助预测是否肺癌患者会对化疗产生反应，其主要依据肿瘤中的哪些基因被开启表达。

本文研究结果表明，利用致癌特性的KRAS转录活性而并非遗传改变特征来对患者进行分层或许能帮助临床医生进行临床决策的制定。

【3】Acta Pharmaceutica Sinica B：Gli1是非小细胞肺癌转移的关键调节因子

2022-10-31报道，近日，来自广州医科大学的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为“Gli1 promotes epithelialemesenchymal transition and metastasis of non-small cell lung carcinoma by regulating snail transcriptional activity and stability”的文章，本研究表明，Gli1是NSCLC转移的关键调节因子，并提示靶向Gli1是转移性NSCLC的一种前瞻性治疗策略。

Acta Pharmaceutica Sinica B：Gli1是非小细胞肺癌转移的关键调节因子 - 癌症研究专区 - 生物谷

本研究证实Gli1是NSCLC转移的启动子。进一步的研究表明，Gli1通过促进Snail转录和增强其蛋白质稳定性来推动NSCLC的转移。Gli1的过度表达表明专利存活率很低。本研究不仅表明靶向Gli1是治疗侵袭性和转移性NSCLC患者的一种有前途的方法，而且也加深了我们对NSCLC转移机制的理解。

原文：doi: 10.1016/j.apsb.2022.05.024.

【4】CD：肺癌为何会对一代又一代的EGFR-TKI耐药？这个研究破案了！

2022-11-01报道，近日，由以色列魏茨曼科学研究所Yosef Yarden领衔的研究团队，揭示了肺癌经EGFR-TKI治疗产生耐药突变的机制，相关论文发表于肿瘤学顶级期刊Cancer Discovery上。

他们发现，肺癌细胞经EGFR-TKI刺激后，AXL被激活。AXL一方面激活RAD18，启动DNA易错旁路修复机制，加速耐药突变的出现；另一方面激活MYC，调控嘌呤合成，使核苷酸库失衡，增强诱变。如果在EGFR-TKI的治疗中联用抗AXL抗体，能抑制耐药性的产生，防止肺癌复发。

这项研究不仅揭示了肺癌在EGFR-TKI治疗后出现耐药的机制，也用实验证明靶向AXL是消除EGFR突变型肺癌耐药的一个潜在策略。

原文：doi:10.1158/2159-8290.CD-22-0111

【5】全球首登国际顶刊JAMA，国产PD-1填补小细胞肺癌一线治疗空白

2022-10-13报道，2022年9月27日，复宏汉霖自主研发的抗PD-1单抗H药汉斯状®（斯鲁利单抗）联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅲ期临床研究，登上国际知名医学杂志JAMA（The Journal of the American Medical Association），成为全球首个发表在JAMA主刊上的小细胞肺癌免疫治疗临床研究。

在现有PD-1在小细胞肺癌这一适应症上相继折戟的背景下，H药在Ⅲ期临床研究ASTRUM-005中的抢眼表现显得弥足珍贵。H药联合化疗不仅达成了目前ES-SCLC一线治疗中最长、获益最显著的15.4个月OS结果，相较于化疗组延长了4.5个月的生存（15.4月vs10.9月），24个月总生存率也达到了43.1%（化疗组7.9%），相比已上市PD-L1产品在20%左右的概率，几乎将两年生存率翻了一倍。风险比（HR）更是历史性地达到了迄今最低的0.63（95%CI 0.49～0.82，P<0.001），死亡风险显著降低37%。

【6】《自然·遗传学》：超百万人跨种族全基因组研究，发现全新肺癌易感基因位点

2022-10-05报道，近日，一个由美国贝勒医学院领导的国际团队在《自然·遗传学》上发表了一项重要研究成果，通过对来自欧洲、东亚和非洲的样本（61047例病例和947237例对照）进行跨种族的全基因组荟萃分析（GWMA），研究人员发现了多个此前未被鉴定的新肺癌易感位点。

在这项分析中，研究人员们共计纳入了来自12个不同祖先群体的70156个病例样本，在这之中，有74%的样本（51961例）被推断为具有欧洲血统（EUR），18%（12434例）具有东亚血统（EAS），8%（5766例）具有非洲血统（ AFR）。

这项研究通过对大规模种族特异性样本进行跨种族GWMA荟萃分析，鉴定和完善了肺癌相关的易感基因位点，这将进一步帮助阐明肺癌的病因和发病机制。

原文：Nat Genet. 2022;54(8):1167-1177.

【7】《科学》子刊：肺癌相关成纤维细胞这把双刃剑，是促进耐药还是促进药敏，因人而异

2022-10-20报道，近日，由南佛罗里达大学Uwe Rix领衔的团队，发现CAF并非那么简单，在诱导某些肺癌耐药的同时，居然会促进EGFR突变肺癌对药物敏感。相关论文发表于著名科学期刊Science signaling上。

研究人员对CAF促药敏的机制进行探究，发现和NAF相比，CAF由于分泌的细胞因子IGF减少，IGFBP增加，对EGFR突变型肺癌细胞的IGF1R和整合素的激活作用减弱，抑制了IGF1R介导的IRS2/AKT信号和整合素介导的FAK/ERK信号，从而增强EGFR抑制剂的药效。

研究人员还以CAF促药敏的机制为靶标，证明了在抑制EGFR的同时靶向IGF1R和FAK的联合用药对于EGFR突变肺癌的卓越疗效。 这项研究不仅加深了我们对CAF在肿瘤微环境中的作用的理解，还提出了一个消除肺癌耐药的治疗策略，有望为EGFR抑制剂在临床中的应用打开一个新的局面。

原文：doi:10.1126/scisignal.abj5879

【8】肺癌(NSCLC)一线免疫治疗！葛兰素史克Jemperli大规模PD-1抑制剂头对头全球临床试验达主要终点!

2022-10-19报道，葛兰素史克（GSK）近日公布了抗PD-1肿瘤免疫疗法Jemperli（dostarlimab）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）PERLA 2期临床试验的阳性顶线结果。这是一项全球性、随机、双盲临床试验，在243例转移性非鳞状非小细胞肺癌（non-squamous NSCLC）患者中开展，评估了Jemperli联合化疗、Keytruda（帕博利珠单抗，抗PD-1疗法，默沙东研制）联合化疗，用于一线治疗的疗效和安全性。

值得一提的是，PERLA是在上述患者群体中开展的最大规模PD-1抑制剂全球性头对头临床试验。结果显示，该试验达到了客观缓解率（ORR）主要终点。该试验的完整结果，包括ORR主要终点、无进展生存期（PFS）关键次要终点，以及PD-L1阳性亚组的结果，将在即将召开的科学会议上公布。

【9】JNCI：口腔菌是肺癌的风向标！

2022-09-06报道， 由美国国家癌症研究所的Emily Vogtmann教授领衔的团队开展了一项关于口腔菌群与肺癌关系的最大的前瞻性研究，这项重要研究成果近日发表在Journal of the National Cancer Institute上[7]。他们发现，口腔菌群与肺癌关系密切，更高的微生物多样性与更低的肺癌风险相关，特定的口腔菌群如乏养菌属（Abiotrophia）、乳酸杆菌属、链球菌属与肺癌风险呈正相关，尤其是在鳞状细胞癌患者和曾吸烟者中。

JNCI：口腔菌是肺癌的风向标！ - 癌症研究专区 - 生物谷

这三项前瞻性队列研究数据表明，口腔菌群与肺癌风险密切相关，尤其是在鳞状细胞癌患者和曾吸烟者中，这提示口腔菌群可能作为预测肺癌的潜在生物标志物，并可能为肺癌的预防提供新方向。但是，这些结论还需要在更多的不同的人群中进行验证，另外，了解口腔菌群与肺癌相关的可能的机制也很重要。

原文：Vogtmann, E., X. Hua, G. Yu, et al., The oral microbiome and lung cancer risk: An analysis of 3 prospective cohort studies. J Natl Cancer Inst 2022.

【10】肿瘤新抗原疫苗+化疗+PD-1，三管齐下治肺癌

 2022-09-01 报道，BioNTech 公司联合哈佛大学医学院、圣路易斯华盛顿大学等机构的研究人员，在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Personalized neoantigen vaccine NEO-PV-01 with chemotherapy and anti-PD-1 as first-line treatment for non-squamous non-small cell lung cancer 的研究论文。

该研究报道了一项1b期临床试验，将个体化新抗原癌症疫苗 NEO-PV-01 联合化疗和抗PD-1药物派姆单抗（pembrolizumab）用于转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗，证明这种治疗方案具有良好的耐受性，并诱导具有效应表型的新抗原特异性CD4+ T细胞应答。

这项最新研究证明了个体化新抗原疫苗NEO-PV-01联合化疗和派姆单抗在晚期非鳞状非小细胞肺癌中的安全性和免疫原性，但该疫苗的抗肿瘤疗效仍需进一步验证。

【11】《细胞发现》：广州医科大学团队发现肺癌新靶点！

2022-09-16 报道，近日，由广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室的陈涛、梁文华及钟南山领衔的团队，与上海交通大学医学院附属仁济医院蒋玉辉团队合作，在《细胞发现》期刊发表了有关营养压力下GFAT1促进肺腺癌细胞细胞存活的机制研究的重要成果。

该研究团队证实了GFAT1对肺腺癌细胞存活的关键调控作用还发现GFAT1的作用并不依赖于其代谢调控功能，而是作为细胞内信号传导分子，促进TTLL5-GFAT1-TAB1复合物的形成，进而激活P38 MAPK信号通路，促进肺腺癌细胞的存活。

这项研究成果证实了在营养压力条件下，氨基己糖通路关键代谢酶GFAT1通过非代谢调控功能促进了肺癌细胞存活，为靶向GFAT1这一代谢靶点治疗肺癌提供了理论证据。

【12】《自然·癌症》：cfDNA甲基化状态助力小细胞肺癌诊断和分型！

2022-09-27报道，近日，来自英国曼彻斯特大学的Caroline Dive、Dominic G. Rothwell和来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Charles M. Rudin带领的团队，就研发了一套无创性、灵敏且应用范围广泛的检测全基因组DNA甲基化的流程，通过检测患者外周血游离DNA（cfDNA）甲基化情况，指导SCLC分期、分型鉴定以及疾病监控，研究发表在了Nature Cancer上。

研究人员首先在二代测序（NGS）的基础上，构建了T7-MBD-seq测序方法。利用此方法对97例SCLC患者来源肿瘤组织异体移植组织（PDX）或循环肿瘤细胞来源移植组织（CDX）和13例健康肺组织进行测序。

测序结果显示，CDX/PDX和健康肺组织的甲基化模式存在明显的不同，且这一方法所测结果与利用Illumina平台对原发肿瘤和健康肺组织测序结果相一致，提示了T7-MBD-seq测序方法的可靠性。

当然，本次研究的结论仍需要更多验证，尤其是在更大的患者队列中验证，提高准确性和稳定性，这样才能早日将这一技术手段真正应用于临床，为SCLC患者提供更精准的治疗建议和预后判断提供支持。

【13】台湾大学: CD248调节周皮细胞Wnt信号促进肺癌血管生成和肿瘤生长

2022-08-30报道，近日，来自台湾大学的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“CD248 regulates Wnt signaling in pericytes to promote angiogenesis and tumor growth in lung cancer”的文章，该研究揭示了CD248抑制Wnt信号转导，上调周细胞OPN和SERPINE1，从而促进血管生成和肺癌生长。周细胞中CD248-Wnt信号-血管生成因子的这一新的轴为肺癌治疗提供了一个潜在的靶点。

本研究表明，在小鼠肺癌移植模型中，CD248的缺失导致周细胞覆盖缺陷和血管功能异常，这可能显著减少血管数量和肿瘤生长。在机制上，本研究结果提供了一个新的框架，CD248通过与Wnt信号通路中的两个阻滞物IGFBP4和LGALS3BP相互作用并抑制它们，促进周细胞中两种血管生成因子的产生。

相应地，给予小分子β-连环蛋白抑制剂对CD248+/lacZ小鼠有效地阻止了移植的肺癌的生长。这些发现表明，肺癌的生长需要适当的血管生成，而血管生成依赖于周细胞中完整的CD248-Wnt-血管生成因子信号轴，这值得进一步探索，作为肺癌治疗的有价值的靶点。

原文：doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1695.

【14】Cancer Discov：抑制SMYD3有望恢复小细胞肺癌对烷基化化疗药物的敏感性

2022-09-13报道，根据美国华盛顿大学圣路易斯医学院、德克萨斯大学MD安德森癌症中心和法国格勒诺布尔阿尔卑斯大学的研究人员在小鼠身上进行的一项新的研究，两种药物的实验性组合能阻止小细胞肺癌---肺癌中最致命的一种形式---的进展。相关研究结果发表在2022年9月1日的Cancer Discovery期刊上，论文标题为“SMYD3 Impedes Small Cell Lung Cancer Sensitivity to Alkylation Damage through RNF113A Methylation–Phosphorylation Cross-talk”。

Mosammaparast说，“我们正在与其他一些研究团队讨论尽快开始1期临床试验。我们将面临的挑战之一是说服医生重新使用一种旧药。但这种策略的好处是，它可能在当前疗法失败的地方发挥作用。这种治疗方法对接受铂类药物治疗但已复发的患者和对未治疗的患者的效果一样好。小细胞肺癌患者迫切需要更好的治疗方法，我对这项新研究提出的潜在治疗前景感到非常兴奋。”

原文：doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0205.

【15】重大突破！奥希替尼辅助治疗EGFR突变肺癌患者，中位无病生存期长达5.5年

2022-09-13报道，关键III期临床实验ADAURA研究的更新结果显示，泰瑞沙®（奥希替尼）与安慰剂相比，对完全切除术后的早期（IB、II和IIIA期）表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的辅助治疗具有持续且有临床意义的无病生存期（DFS）改善。最新结果在巴黎举行的2022年欧洲肿瘤医学学会（ESMO）大会上公布（摘要#LBA47）。

奥希替尼是一种不可逆的第三代EGFR TKI，在非小细胞肺癌中证明具有临床活性，包括针对中枢神经系统转移。奥希替尼（40mg和80mg每天一次的口服片剂）已在全球范围内用于治疗超过600,000 名有相关适应症的患者，阿斯利康在持续探索奥希替尼作为EGFR突变NSCLC患者不同疾病阶段的治疗方法。

目前，奥希替尼还在进行多项新的III期临床研究，探索其在可手术切除肺癌的新辅助治疗（NeoADAURA）、IA2-IA3期肺癌的辅助治疗（ADAURA2）、III期局部晚期不可手术切除肺癌放化疗后的巩固治疗（LAURA）以及与化疗联合一线治疗晚期肺癌（FLAURA2）中的疗效。阿斯利康还通过SAVANNAH和ORCHARD II期研究，奥希替尼与赛沃替尼（一种口服、强效和高选择性MET-TKI）联合治疗的SAFFRON III期研究，以及与其他潜在新药的联合治疗，探索解决肿瘤耐药机制的方法。

【16】红云生物新一代EGFR抑制剂H002完成首例非小细胞肺癌患者给药

2022年8月29日，中国 上海 以结构药理学和计算技术为核心、聚焦蛋白和药物复合物动态结构的前沿创新药物研发企业，红云生物科技有限公司（红云生物）宣布，在中国开展的针对晚期非小细胞肺癌的多中心临床Ⅰ/Ⅱa期研究H002-101CN已完成首例患者给药。H002是红云生物自主研发的一款新一代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可用于治疗针对经三代EGFR TKI一线或二线治疗后耐药的多种含C797S 突变组合的非小细胞肺癌。

H002是红云生物自主研发的第四代EGFR抑制剂，具有针对多种EGFR突变的广谱性和高选择性，在临床前研究中显示出广泛而持久的抗肿瘤活性，且安全性良好。根据临床前研究，H002对EGFR单位点突变（Del19和L858R）、双重突变（Del19/C797S，L858R/C797S，Del19/T790M 和L858R/T790M）和三重突变（Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S）均有显著的抗肿瘤活性。 临床前结果还显示， H002 对于EGFR 阳性脑转移肿瘤具有潜在疗效。

【17】《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2022版）》发布

2022-09-29报道，由中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向治疗专家委员会及非小细胞肺癌委员会组织、并广泛征求了全国专家同道意见制定的《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2022版）》（以下简称《共识》）于2022年9月27日在线发布会成功召开。《共识》汇总了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）高质量的循证医学证据、以及经专家广泛认可的临床经验，提出了一系列切实可行的指导意见。随着近年来小分子靶向药物和免疫治疗应用经验的积累，《共识》增加了小分子靶向药物，如血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗bevacizumab、重组人血管内皮抑制素、小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）安罗替尼anlotinib等在免疫治疗方面的新进展。

【18】Cancer Cell：南京医科大学沈洪兵/胡志斌团队揭示肺癌致病变异的遗传新机制

2022年9月15日，南京医科大学沈洪兵、胡志斌团队在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Analyses of rare predisposing variants of lung cancer in 6004 whole genomes in Chinese 的研究论文。

该研究首次将大规模全基因组测序应用于非小细胞肺癌的全基因组关联研究，构建了高质量的中国人群单倍型参考库，新发现多个非小细胞肺癌相关的常见和低频易感变异；同时系统解析了非小细胞肺癌编码区和调控区罕见致病变异，首次发现BRCA2启动子区变异可增加8.84倍的肺癌发病风险，该效应在男性和女性间没有差异，并在前瞻性队列中评价了BRCA2启动子区变异对肺癌发病风险的预测效能。 研究团队还基于上述基础和发现搭建了“奥秘可思”（OMICS）数据查询平台（ http://omics.njmu.edu.cn:8012/search ），以便于其他研究者查询。

【19】Cancer Discov：肿瘤浸润性B细胞和浆细胞或会影响早期肺癌的生物学特征以及患者对免疫疗法的反应 

2022-09-22报道，近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“The Single-Cell Immunogenomic Landscape of B and Plasma Cells in Early-Stage Lung Adenocarcinoma”的研究报告中，来自中国哈尔滨医科大学等机构的科学家们通过研究创建了早期肺癌中肿瘤浸润B细胞和浆细胞的空间图谱，这或许就突出了这些免疫细胞在肿瘤发生和疗法治疗结局中此前并未被重视的角色，文章中，研究人员绘制出了迄今为止最大且最前面的肿瘤浸润B细胞和浆细胞的单细胞图谱，或有望用于开发新型癌症免疫疗法。

研究人员阐明了B细胞和浆细胞在早期肺癌进展过程中的确切作用，并确定了一种最有希望的治疗性策略。

原文：doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1658

【20】2022 ESMO | 舒沃替尼治疗EGFR20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌的中国注册临床研究达到主要终点 

 2022-09-06报道，今日，迪哲医药在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了舒沃替尼针对既往接受过铂类化疗、携带EGFR exon20ins的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首个注册研究WU-KONG6达到主要终点，临床结果令人振奋。 WU-KONG6是一项在中国进行的开放、单臂、多中心II期关键研究，主要终点为盲态独立中心评估委员会（BICR）确认的客观缓解率（ORR）。

舒沃替尼是一款口服、针对多种EGFR突变亚型的高选择性酪氨酸激酶抑制剂，凭借其出色的疗效和安全性，成为迄今为止肺癌领域首个且唯一获中美双“突破性疗法认定”的1类新药。“EGFR20号外显子插入突变阳性非小细胞肺癌长久以来缺乏有效的靶向治疗手段，尤其伴有脑转移的患者预后往往较差。”迪哲医药创始人、董事长张小林博士表示：“WU-KONG6研究‘同类最优’的临床数据令我们备受鼓舞，进一步确认了舒沃替尼卓越的临床表现。截至目前，80%的肿瘤缓解受试者仍在继续治疗且持续缓解，期待舒沃替尼给肺癌患者，尤其脑转移患者带来更好的生存获益。”