胎儿骨骼发育异常之短肋多指综合征

孕妇，29岁，孕1产0，因孕23+3周，胎儿发育异常1月入院。患者孕9周B超检查提示宫内妊娠，孕13周NT检查未见异常，早期唐筛提示低风险。孕16周B超检查提示胎儿:胎儿肢体偏短，双足内翻，左心室强光点。孕23周行排畸B超检查结果提示胎儿骨骼发育异常，窄胸，多趾，胎儿上唇可疑红唇裂，胎儿短肋多指(趾)综合征。因胎儿骨骼发育异常患者要求终止妊娠。

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正常妊娠时孕13周后胎儿全身大部分骨骼已骨化，孕 16 周 起坐骨开始骨化，孕 22 周起耻骨开始骨化。但胎儿 期不出现腕骨骨化中心。正常胎儿长骨骨干细，干骺 端膨大、边缘光整，腰椎弓根间距自上而下无明显增 宽，呈平行“轨道”形。

不同类型的致死性骨骼发育不良根据不同特征表现可分成 5 组( 类) 较为全面:

1.椎体扁平组( 如三草叶头致死性侏儒、纯合子软骨发育不良、变型骨发育不良) 2.短躯干组( 软骨不发育、Schneckenbecken 发育不全等) 3.短肋组( 短肋多指发育不良Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ) 4.骨密度异常组( 成骨不全Ⅱ型、先天性低磷酸酶症) 5.其他组( 骨骺点状发育不良、肢体屈曲状) 。

区分致死性与非致死性骨骼发育不良的主要超声特征有:

1.严重四肢均匀短小畸形，四肢所有长骨长度均低于正常孕周平均值的 4 倍标准差。股骨长/腹围( FL /AC) 比值＜0.16，对诊断严重短肢畸形有帮助。2.严重胸部发育不良: 严重胸部发育不良常导致肺发育不良和胎儿死亡。胸围( TC) 低于正常孕周平均值的第 5 百分位数、心胸比值＞ 60% ( 除外心脏畸形) 、胸围/腹围( TC /AC) 比值＜ 0. 89，均提示胸腔狭窄。

 短肋多指综合征就是其中的 一组骨骼发育不良症候群，是由纤毛功能紊乱导致的以肋骨短小、长骨短小、多指( 趾) 畸形，伴多脏器 损害为特征的一种罕见的常染色体隐性单基因遗传 病。根据国际骨软骨发育不良分类，已识别出 4 种 不同类型的短肋多指综合征。其中短肋多指综合征 3 型 是 其中表型最重、预后较差的一种，往往妊娠中期以后宫内即有影像学的异常表现。

临床工作中，超声是发现胎儿畸形的首要和重 要的方法，很多胎儿畸形在中孕期即有影像学的异常表现。短肋多指综合征Ⅲ典型的影像学异常包括长而窄的胸骨、肋骨短、长 骨短缩、长骨干骺端有短刺和股骨先天性弓形 。一般可 归纳为：（1）产前超声检查具有致死型 ATD 的特点：①严重 四肢短小；②严重胸廓发育不良 。（2）X射线检查特点：胸 廓狭窄、上窄下宽，呈“钟形”改变；锁骨位置较高；两肺塌 陷、体积较小；心影相对较大；髂骨呈方形，边缘欠光滑，坐 骨大切迹较深，髋臼较平，坐骨及耻骨较粗，股骨颈较短 。 尽管影像学技术不断精进，但胎儿骨骼发育不良疾病数量 众多且表型特征往往多有重叠，故仍然难以实现精准的产 前诊断。有研究报道了1例超声提示骨骼异常的胎儿，核型和染色体微阵列分析均未见异常，全外显子组测序发现了DYNC2H1基因的新变异，并采用Sanger测序进一步证实了该变异。sanger测序 桑格测序法,又称双脱氧链终止反应。基于二代测序( NGS) 技术的靶向捕获、全外显子测序、全基 因组测序等为识别遗传性骨骼疾病的致病突变提供 了一种新的高效的方法。