儿童泌尿系统感染用药选择策略

泌尿系统感染（urinary tract infection，UTI），即尿路感染，是儿童期常见的感染性疾病之一。UTI可分为上尿路感染（急性肾盂肾炎）、下尿路感染（膀胱炎和尿道炎）和无症状细菌性尿路感染。UTI发病率很大程度上与年龄和性别相关。婴儿期男孩（3.7%）相较于女孩（2.0%）更易发生UTI，且在出生后2个月内的发热婴儿中尤为突出，其中女婴和未进行包皮环切的男婴UTI的发生率分别为5.0%和20.3%。1岁以后UTI在女孩中更为多见，到青春期前男孩和女孩UTI发生率分别为1%和3%。除此之外，膀胱直肠功能障碍、先天性肾脏和尿路畸形，包括膀胱输尿管反流（vesicoureteral reflux，VUR）等也是UTI的危险因素，常导致复发性UTI。

一、儿童泌尿系感染的病原

UTI最常见的致病菌来自肠道，其中大肠埃希菌占儿童泌尿系统感染病原的85%~90% ，其他细菌主要包括产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、柠檬酸杆菌属、铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌，以及肠球菌属、腐生葡萄球菌、无乳链球菌等革兰阳性菌。其中，无乳链球菌在新生儿中相对更常见。金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、无乳链球菌、流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌等常见于有泌尿道异常（如膀胱直肠功能障碍、先天性肾脏和尿路畸形）、免疫功能低下、近期使用抗菌药物、泌尿生殖系统手术及有导管植入的儿童。血源性尿路感染则多由金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌和非伤寒沙门菌引起。

二、儿童泌尿系感染抗菌药物的种类及选择

有UTI临床特征的发热儿童，在留取尿液培养后，应尽早应用抗菌药物，根除感染源、预防菌血症、改善预后、减少急性感染期肾脏受累的可能性，降低肾脏瘢痕形成的风险。此外，还应根据尿培养和药敏试验结果，结合临床疗效对抗菌药物进行重新评估和调整。

经验性抗菌药物的选择应基于对患者不同年龄主要尿路病原体的了解、药物敏感性、细菌耐药模式、患者的临床状况等方面进行综合考虑。理想的抗菌药物应易于给药，在肾脏、血液和尿液中有较高浓度，对肠道和阴道正常菌群影响尽可能小，细菌耐药性发生率低，毒性小，且成本低。大多数泌尿系统感染是由大肠埃希菌引起，此外新生儿期的无乳链球菌感染，婴儿期的肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、肠球菌属和假单胞菌属感染以及女性青少年的腐生葡萄球菌感染等也很常见。因此，经验性抗菌药物应为尽可能覆盖革兰阴性杆菌（特别是大肠埃希菌）和革兰阳性球菌。儿童UTI可供选择的抗菌药物有头孢菌素、青霉素类（如氨苄西林、哌拉西林、阿莫西林等）、β-内酰胺和β-内酰胺酶抑制剂联合抗菌药物［（beta-lactam beta-lactamase inhibitor，BLBLI），如阿莫西林克拉维酸钾、哌拉西林他唑巴坦等］、磺胺类（甲氧苄啶-磺胺甲噁唑）、硝基呋喃类（呋喃妥因）、氨基糖苷类（如庆大霉素、阿米卡星等）、氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等）、碳青霉烯类（如亚胺培南、美罗培南等）。其他常用于治疗多重耐药（multidrug resistance，MDR）-UTI的抗菌药物有多磷类（如磷霉素）、多肽类（如多黏菌素B、多黏菌素E等）和四环素类（如替加环素等）。

头孢菌素可以很好地覆盖尿路病原体，耐受性好。因一代头孢有一定的肾毒性，因此对没有药敏的UTI推荐经验性选用二代以上头孢，以二代和三代头孢为首选。青霉素类耐药率高，并非经验性治疗首选，但氨苄西林可用于疑似或确诊肠球菌UTI时。BLBLI类抗菌药物如阿莫西林克拉维酸钾可以很好地覆盖包括大肠埃希菌在内的革兰氏阴性杆菌和肠球菌等阳性球菌，且对多种耐药菌有效，也是经验性治疗的良好选择。甲氧苄啶-磺胺甲噁唑适用于2月龄以上的婴儿，耐受性好，价格便宜，但耐药率有增加趋势。呋喃妥因对尿路病原体有很好的覆盖作用，对肠道菌群的影响很小，主要通过尿液排泄，是治疗无发热性膀胱炎的良好选择。因其不能在血流中达到足够的浓度，因此对于患有 UTI 的发热婴儿或幼儿来说，治疗效果不佳。呋喃妥因排泄快，少用一剂或两剂也可能导致复发。此外，呋喃妥因使用广泛，耐药细菌也较常见。氨基糖苷类耐药率低，但存在肾毒性，对于肾功能受损的患儿需谨慎选择。由于动物研究提示氟喹诺酮类可能存在潜在软骨损伤风险，除铜绿假单胞菌或其他耐药革兰氏阴性菌引起的UTI外，氟喹诺酮类药物不应作为一线用药。多黏菌素B和E也可用于MDR-UTI，但由于耐药性的增加，可考虑与其他药物联合使用。替加环素可致牙釉质发育不全，儿科应用受到限制，仅用于MDR革兰阴性细菌感染的补救治疗。综上所述，综合考虑泌尿道病原的覆盖度和耐药率，二代或三代头孢菌素和阿莫西林克拉维酸可作为经验性治疗的首选药物。

近年来随着抗菌药物的广泛使用，多重耐药菌在全球范围内传播，常用抗菌药物的耐药性逐渐增加，使得儿童难治性UTI感染逐渐增多。儿童UTI耐药性研究和报道多集中于超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBL）微生物，尤其是产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。对于轻度或简单MDR-UTI，口服药物主要包括磷霉素、呋喃妥因和阿莫西林克拉维酸钾。磷霉素耐受性好且尿路病原体耐药率通常较低，但儿科使用相对较少。呋喃妥因可用于急性膀胱炎，产ESBL大肠埃希菌生物体对其敏感性各异。阿莫西林克拉维酸钾既可用作治疗ESBL-UTI的单一药物，也可用作联合治疗。对于严重或复杂MDR-UTI，初始治疗应选择静脉治疗，推荐的抗菌药物主要有BLBLI、碳青霉烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、多黏菌素以及替加环素。对于产ESBL菌的严重感染，碳青霉烯类仍被普遍推荐作为最终治疗，特别是在严重败血症或危及生命的情况下。BLBLI则成为近年来碳青霉烯类替代剂。氨基糖苷类也可用于治疗包括产ESBL菌在内的尿路感染，但须注意药物的毒性。

三、儿童泌尿系感染抗菌药物给药途径和疗程选择

UTI抗菌药物治疗的给药途径主要包括口服、静脉滴注和肌内注射。在选择口服和静脉治疗时，应考虑以下因素：患者年龄、临床怀疑尿源性脓毒血症、疾病的严重程度、输液的接受度、口服药物困难、呕吐和腹泻以及是否存在复杂的发热性尿路感染（如上尿路扩张）。对于早产儿，大多数抗菌药物的生物利用度尚不清楚，通常首选静脉治疗。3月龄以下患有 UTI的婴儿则由于尿源性脓毒血症风险和尿路结构异常可能性较高，应首选静脉输液治疗。对于大于3月龄患儿，如果没有中毒症状，可以耐受口服药物，并且家属配合度良好，可选择口服治疗。反之，则需考虑静脉抗菌药物治疗。当患儿临床状况改善且可耐受口服药物时转为口服抗菌药物。此外，有肾或肾周脓肿的儿童也应首选静脉治疗，并考虑手术引流。免疫功能低下的儿童或有留置装置的儿童也应首先考虑静脉治疗。

关于UTI抗菌药物治疗的疗程，我国指南推荐急性肾盂肾炎：≤3月龄全程静脉抗菌药物治疗10~14 d；>3月龄患儿若合并中毒、脱水等症状或不能耐受口服药物也可静脉使用抗菌药物2~4 d后续贯口服药物，总疗程10~14 d；下尿路感染：口服药物治疗，标准疗程（7~14 d）或短疗程（2~4 d），更推荐短疗程。无论初始口服或静脉治疗，建议病情允许下改为口服。

四、抗菌药物的预防

持续性应用抗菌药物预防复发性尿路感染在儿科仍有争议。大多数支持抗菌药物预防的证据来自对VUR和复发性UTI患儿的研究。抗菌药物预防对易感儿童有益，可降低复发性UTI发生率，而对肾脏瘢痕形成率是否降低尚未达成共识。但接受预防性治疗的VUR患儿发生多重耐药菌感染的风险更大。因此不推荐常规使用抗菌药物预防，仅考虑对扩张型VUR或不明原因UTI复发者在急性发作控制后使用。

理想的抗菌药物预防药物应在尿液中具有足够的抑制浓度，同时对体内共生菌群影响最小。首选药物是呋喃妥因和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑。由于甲氧苄啶-磺胺甲噁唑和呋喃妥因可能对新生儿和小于3个月的婴儿产生不良反应，因此对于小于3个月的婴儿可考虑使用头孢菌素，如头孢氨苄等进行预防。值得注意的是，使用呋喃妥因导致后续耐药的风险明显低于甲氧苄啶-磺胺甲噁唑。因此，使用呋喃妥因作为预防性抗菌药物更为合适。