将LDL-C视为血管中的“毒素”是否合理？

近日，《美国预防心脏病学杂志》一篇文章指出，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是血管中的“毒素”，可导致死亡和残疾，其危害比任何其他已知的代谢物都要大。

作者呼吁，目前迫切需要更早（earlier）、更深入（more intensively）、更精确（greater precision）地降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险。

作者认为，将LDL-C视为血管“毒素”是合理的。

LDL-C是脂蛋白代谢的终末产物。LDL-C颗粒可使内皮功能障碍，并促进炎症和促血栓形成。LDL颗粒的清除有两种途径：由肝脏LDL受体清除；进入到内膜下并被巨噬细胞清除。

孟德尔随机化研究发现，血LDL-C水平越高，无论遗传多态性如何，ASCVD的风险就越高；反之亦然，LDL-C水平越低，ASCVD风险越低。这与毒理学原理是一致的。

研究学者指出PCSK9的发现清楚证实了许多脂质学者长期以来提出的重要教训：越早将LDL-C保持在非常低的水平，发展成动脉粥样硬化的可能性就越低。

早在1996年就有学者曾说过，如果等到患者出现症状再决定治疗，最早的临床表现可能就是猝死。

心血管界泰斗、92岁高龄的Eugene Braunwald教授也曾指出，如果从年轻时保持较低的LDL-C水平，就可能长命百岁。

作者表示，如果将LDL-C很早就保持在非常低的水平，可减弱炎症对动脉内皮的影响，防止胆固醇启动免疫反应并诱导泡沫细胞形成和动脉粥样硬化进展，避免发展为斑块和血栓形成。

动脉粥样斑块形成

动脉粥样斑块破裂

还有研究学者指出，目前的指南过于保守。他们认为降低LDL-C水平的核心原则应是“低一点，好一点”和“早一点，好一点”。

此外，他们还指出随机临床试验（RCT）所需时间过长、样本量巨大，由于证据如此明确可信，RCT根本没有必要。正如RCT从未“证明”吸烟是有害的，但这一点不需要质疑。

有学者则表示，这样的试验需要几十年才能完成，所以在逻辑上不可行，而且在如此长的随访期内难以坚持随机分配的方法。

改善生活方式是有益的，但问题是很少有人成功。如果仅通过改善生活方式能在早期将LDL-C保持在非常低的水平，益处是巨大的，但问题是很难成功。

从生命早期就保持低胆固醇水平的动物、灵长类动物和人类几乎没有动脉粥样硬化这一事实表明，不会致动脉粥样硬化的LDL-C水平很低。研究发现，可避免动脉粥样硬化的LDL-C水平需要低于1 mmol/L。

作者指出，载脂蛋白的主要作用是促进胆固醇从血液中排出。当其功能受损时，动脉粥样硬化就会发生，并导致过量的循环胆固醇借助LDL颗粒和致动脉粥样硬化的载脂蛋白 B（ApoB） 残余物通过胞吞作用沉积在动脉内膜上。

致动脉粥样硬化的ApoB脂蛋白包括LDL、极低密度脂蛋白 （VLDL）和中密度脂蛋白（IDL）。这些有“毒”的脂蛋白会将甾醇、氧甾醇、氧化磷脂和有毒脂质（例如氧化脂肪酸）输送到动脉并加剧炎症，此为动脉粥样硬化形成的主要驱动力。

也有学者指出，如果整个人群的LDL-C降至新生儿水平，动脉粥样硬化很可能成为罕见病。基于目前的证据，将LDL-C目标设定在1 mmol/L似乎是较好的选择。

此外，没有证据表明低LDL水平会导致任何明显的临床危害。FOURIER和ODYSSEY试验发现，LDL-C低于0.5 mmol/L时，不良事件发生率并未高于安慰剂。即使将LDL降至最低水平0.26 mmol/L，也没有明显增加认知障碍/痴呆、出血性卒中和肿瘤风险。

最后，作者认为目前对于ASCVD的预防是不充分的。他说，“没有医生会等患者发生卒中后才治疗高血压，也不会直到肾脏衰竭或视网膜出血后才治疗糖尿病。但相比之下，目前针对高胆固醇血症的治疗，通常要等到心血管事件发生后才开始。”

@丁香通讯员