酸碱反应是临床注射剂药物配伍禁忌的基本机制

酸碱反应是临床注射剂药物配伍禁忌的基本机制

（稿5）2020年10月6日，修订完稿。

通信作者：辛学俊，男，主任药师

摘要：目的 探索我国临床药物注射剂配伍禁忌作用机制。方法 检索丁香园论坛，万方数据库、浙江省继续医学教育教材《药物制剂与临床》，提取重要配伍禁忌文献。汇总分析。结果 【1】丁香园论坛:（1）2013年中国实用护理杂志，配伍禁忌文献139篇文献。酸碱反应占44.6%（62/139）、中药注射剂类28.06%(39/139)：其中碱性药物：质子泵抑制剂37.09% (23 /62)；呋塞米类17.74% (11/62)；头孢哌酮及酶抑制剂12.90% (8/62)；阿昔洛韦和更昔洛韦8.06%（5/62）；阿莫西林舒巴坦（克拉维酸）4.84%（3/62）；夫西地酸1.61%（1/62）；磷霉素钠1.61%（1/62）；（2）《【原创】质子泵抑制剂配伍研究进展》，4个质子泵抑制剂174篇文献，122个药物配伍禁忌，与临床大部分药物存在配伍禁忌，必须单独给药，现配现用。点评了万方数据库质子泵抑制剂配伍研究文献10篇。（3）配合抗新冠疫情，发布《溴己新临床药剂学信息》，20小时点击率突破12670人次。12 个药物配伍禁忌，11组呈碱性 。【2】获万文数据库药物配伍禁忌376篇文献，酸碱反应64%；中药注射剂36%；调研痰热清注射剂为靶点，酸碱反应是配伍禁忌核心机制，葡萄糖注射液的酸性是构成酸碱反应配伍禁忌的基本要素。结论 临床药剂学是医院药学发展史中短板和难题，普及“冲管”，采取“以不变应万变”策略，是预防和减少配伍禁忌上策。加强药护联合，是研究临床药剂学发展方向。

关键词  配伍禁忌 酸碱反应 临床药剂学 药护联合 “冲管”质子泵抑制剂 中药注射剂 静配中心

前言

药物注射剂配伍禁忌，属临床药剂学范畴，是医院药学发展史中短板。护理线是配伍禁忌的最先发现者，但多为个例报告。几十年来各杂志期刊屡报，临床屡犯。我们编辑了浙江省级继续医学教育教材《药物制剂与临床》（项目编号：2006-13-003），共14章，收录约5000余篇药物配伍禁忌文献，为国内首部论述临床药物注射剂配伍禁忌主题的文集，但对临床配伍禁忌的发生规律，仍未能专题研究。为了探明临床药物注射剂配伍禁忌规律，本课题组作了研究，简报如下

1，资料和方法

检索丁香园本课题组（hyxxj1949）发布信息，万方数据库输入关键词“注射剂配伍禁忌”，提取“配伍禁忌”重要内容，作综合分析。

2，结果 

2，1，丁香园信息：10余年间，发帖10899次（发帖2619次+回帖8462次），帖子被浏览数，99.9 万+，获赞数5953，被收藏2.4 万，附件478），其中临床药剂学研究，约40%左右）（统计至2020年10月03日）。

2，1，1，丁香园文献-1: 《对2013中国实用护理杂志药物配伍禁忌报告的汇总分析》，

共收录139篇个例报告; 酸碱化学反应占44.6%（62/139），中草药注射剂28.06%(39/139)。其中：（1）碱性药物配伍禁忌：①质子泵抑制剂: 37.09% (23 /62)；②呋塞米类利尿剂17.74% (11/62)。③头孢哌酮及酶抑制剂复合制剂：12.90% (8/62)；④阿昔洛韦和更昔洛韦8.06%（5/62）；⑤阿莫西林舒巴坦（克拉维酸）4.84%（3/62）；⑥夫西地酸1.61%（1/62）；⑦磷霉素钠1.61%（1/62）；（2）中药注射剂与碱性药物配伍禁忌：17.74% (11/62)；（3）中药注射剂39文（痰热清（碱性除外）。丹参制剂与氨基糖苷类2.56%（1/39）、与喹诺酮类禁忌10.26%（4/39）（4）常用酸性药：①长春西汀（酸性）12.90%（8/62）；②多烯磷脂酰胆碱(易善复)6.45%（4/62）；③溴己新8.06%(5/62)；④氨溴索8.06%(5/62); ⑤镇吐药：昂丹司琼、格拉司琼3.22%（2/62）；（5）其他：帕瑞昔布钠9.68%(6/62)；（6）医院等级分布：医药院校及县市级以上的医院：97.84%(136/139)，乡镇医院2.16%(3/139)。

该文献被收藏：护理版15次，合理用药版18次。

丹参制剂与氨基糖苷类、喹诺酮类存在配伍禁忌是基本特征。

2，3，丁香园文献-2：《【原创】质子泵抑制剂配伍研究进展》；

该文收录4个质子泵抑制剂，174篇文献， 122个药物。原文见《药物制剂与临床》第七节 消化系统药。

本文总结国内有关质子泵抑制剂配伍信息，临床应用注意要点：（1）首选0.9%氯化钠注射液（NS）作溶媒；（2）应单独应用，不能另加任何药物配伍。（3）现配现用。（4）输液中先后接瓶必须冲管。（5）质子泵抑制剂在葡萄糖注射液（GS）中稳定性，除含糖输液pH较低、且不确定的因素外，与注射器中异物也有关联。

检索万方数据库质子泵抑制剂配伍研究文献：

文献【1】注射用奥美拉唑钠、泮托拉唑钠、兰索拉唑与多种药物存在配伍禁忌,临床以NS作溶媒，4h内使用，避免与其他药物同瓶配伍，序贯输注时应“冲管”。

  文献【2】，认可泮托拉唑钠在林格注射液内稳定性强结论，不认可“尽量避免维生素C以及维生素B6注射液配伍”观点，应列为绝对禁忌。

文献【3】反映了质子泵抑制临床药学剂的基本特性：pH值越低，降解越快；放置时间延长，含量相应降低。首选NS溶解，较短时间内应用完。建议采用100—250mL溶媒应用。

但前研究【4】，建议选100mL，不赞同250-500mL剂量。

文献【5】注射用奥美拉唑有静滴和静注2种规格，其稳定性有较大差别，宜严格按照说明书的给药方式给药。

文献【6】综述，质子泵抑制剂药动学有差异。埃索美拉唑半衰期较短（1-1.5 小时），一日两次的给药更具优势。

文献【7】小结，质子泵抑制剂不良反应率较低，正确使用，获益大于风险。此小结有助对公众“人文医学”教育，提高“获益与风险比”的评估理念。

文献【8】国内近5年注射用质子泵抑制剂配伍禁忌资料，反映与抗菌药物、营养剂、止血药及中药注射剂发生配伍禁忌的频率较高，避免同瓶配伍,序贯输液时应“冲管”。引用23篇文献，护理占21 篇，仅2 文药学报告，是典型酸碱反应结果，也提示护理线报告占大比重。

文献【9】33 篇配伍稳定性研究文献，配伍禁忌反应还是酸碱反应。

对采用NS、5% GS 、10% GS和 葡萄糖氯化钠（GNS）作溶剂存在分歧，有认为2 h 内用完，也有认为不宜配伍。

我们认为：这就是临床药剂学的复杂性，其真正原因，在于含各种“糖“的输液溶媒，都存在瓶间pH差异的不确定性，构成质子泵抑制剂配伍不稳定的主体因素，还附加药包材质量、温度等其他因素，综合成更复杂的临床药剂学稳定性影响要素。药学实验赶不上临床应用大样本的真实性，也与医药工业上游生产质理控制水平密切相关。这是永恒的课题。但NS pH高于GS，应列首选。

文献【10】，药学点评1200张处方：配伍不合理 仅7 张（0.58%）（7/1200）。可信度较差。

2，2，3，丁香园文献-3：《溴己新临床药剂学信息》

2020年2月28日，武汉抗疫前线传递了“溴己新”抗疫作用新发现（见丁香园论坛：“盐酸溴己新有可能用于新冠2019-nCoV治疗” 6，7楼），反响强烈。我们紧接发送了《“溴己新”临床药剂学信息》 ，20小时点击率突破12670人次。12 个药物配伍禁忌，11组呈碱性，报告全部来自护理线，我们作充分点评解读。后续引出“溴己新”不良反应评论、“氨溴索”和“多烯磷脂酰胆碱“等配伍禁忌信息。原文见《药物制剂与临床》第十节 心血管系统注射剂药物配伍研究与述评，第10条，溴已新。

以上3文献丁香园论坛（或360网）均可检索获悉。

3，万文数据库检索

输关键词“注射剂药物配伍禁忌”，获376篇文献，涉及酸碱反应机制配伍禁忌占64%；中药注射剂36%（统计1-100号）。

本调研文献作者，主要是药学人员，均为综述文献。

文献【11】中688篇配伍禁忌文献，药物700种，配伍禁忌药物824种，报道较多均为碱性药物：夫西地酸钠、头孢匹胺钠、头孢哌酮舒巴坦钠、泮托拉唑。酸性药仅氨溴索。未能评论配伍禁忌机制，仍是酸碱反应。

3，2，文献【12】，共收 5670 篇文献，筛选143 篇，痰热清配伍问题，主要表现：不溶性微粒数超标，与头孢菌素类、喹诺酮类、氨基苷类等抗菌药物，与茶碱类、维生素类、制酸类药物等配伍，可出现沉淀或浑浊。静脉滴注前后应“冲管”。 

本文是典型酸碱反应配伍禁忌综述文献。文章分析5％ GS， pH 存在较大差异，验证实验的浓度与临床用药浓度不一致，可能不能真实反映临床问题。

本文观点与我们研究基本接近。分析研究水平较前沿。但对临床药剂学的流行病学的理念掌握深度，还有距离。痰热清注射剂pH 沉淀点3.4，在GS的瓶间pH不可预测性的条件下，加以痰热清量大小变化，综合结果，配伍混合液pH不可预测，溶解度也不可预知。临床屡屡出现同一病人，同一医嘱，不同时间，产生不同的外观改变，引发医疗纠纷不断。这种现象并非痰热清固有，而是临床所有药物输液配伍中基本状态。其根源，来自GS的临床药剂学特性：瓶间pH不确定性。而大部分医药人员、媒体记者，不熟悉临床药剂学的内在规律，凭直觉极力否认中医药。

痰热清药企发送小册子，列出中国药典89 种酸性药【图】（2023-12-07晚补入），不能配伍, 但却没列入临床应用最广泛的大容量酸性药物葡萄糖注射液，

3，3，丁香园对痰热清报道引发的讨论

论坛转发3 篇健康报报道：（1）《上海凯宝:发挥中医药优势抗击疫情》健康报， 2020 年 5月19日；（2）《【分享】痰热清：中药雾化围手术期可有效保护呼吸道》。健康报2015-03-04 （5 版）；（3）《痰热清注射液抗耐药菌研究结果发布》， 健康报 2017.12.27。

后跟帖，(1)《中药为超级细菌感染治疗带来新思路》,中国医药报 2017.12.26， (2) 《超级细菌：中药开启治疗新思路》,健康报，2018-01-02（5版），

引发讨论核心，是对痰热清射液配伍稳定性，安全性。

临床药剂学问题，是临床用药中通病。痰热清射液在pH9左右稳定，沉淀点pH 3.4，酸性环境易产生沉淀，其他所有中西药都存在这方面问题，例两性霉素B。因为，药物的基础化学，大部分结构是有机酸盐，或有机碱，水解后呈弱酸性或弱碱性。临床常用输液溶媒，大部分溶媒是GS或NS注射液，也存在弱酸性，配制药物后，都存在酸碱度改变。药物原有的溶解性能会发生变化。微粒增多，进一步产生沉淀、混浊，只是量变有一过程。这种临床药剂学现象，与医药工业发展水平相关，是医院药学待攻克的难题。

3，4，我们对中药注射剂配伍禁忌学术观点的转变，

健康报2001年3 月10日，载文《企盼中药注射液配伍禁忌表》，健康报2001年6月14日，辛学俊主任药师发文：《中药注射剂配伍禁忌参考》，编者加了按语。健康报2001年6月28日，辛学俊主任药师载文：“就《中药注射剂配伍禁忌参考》答读者问”；本版主持人发布《临床欢迎此类”工具“》。随着注射剂药物配伍禁忌研究深入，《药物制剂与临床》一书，第九节 中草药注射剂药物配伍作用研究进展，共收录79个栏目，每栏目有大量文献收载，其报道配伍研究结果，正正反反，根本无法小结推荐临床应用参考意见，其复杂程度，远超出一般人的想像。在近几年的临床药剂学研究领域交流，我们完全改变了原来观点。结论为: 以不变应万变，中药注射剂应不与任何溶媒以外的药物配伍。且特别强调，静脉输液先后接瓶，必须“冲管”，“冲管”理念，要普及到每一位医护人员。临床用药，能避免药物配伍联合的，则尽可能少配伍或不配伍。其原因，中药注射剂自身成分复杂，制剂稳定性受外来影响因素太多，仅GS作输液溶媒，溶媒自身瓶间存在不确定pH值差异，与治疗主药物配伍混合，就已显示出极其复杂的临床药剂学变化，且无法预测。添加第三种药物配伍，是乱上添乱。目前临床所有药物注射剂配伍检索表，均为一对一的配伍研究结果，且各表附注中都有一语，参考学术进展。配伍检索表与临床实际情况差距太大，且永远赶不上临床学术进展 。选择“以不变应万变”，不加任何第三药配伍，是保证临床药剂学最佳策略。

文献【13】【14】【15】提出了药包材、注射剂辅料影响配伍稳定性的观点。

在2012 年浙江省药剂专业学术年会上，我们首次聆听取中国药科大学药剂学教授涂家生教授报告，方知我国药包材、注射剂辅料的质量标准还没建立，解开了多少年来临床中千奇百怪临床药剂学现象迷团，这也是药品上市再评价内容之一。2015版中国药典第四部才首次查获辅料标准。

文献【16】报告不良反应发生时间，集中于用药过程中(41. 12%) ，及用药结束后 30 min 内。心脑血管系统用药为主(91. 67%)。 

文献【17】对中药注射液配伍后不溶性微粒增加超标，归结于不同溶媒品种溶媒，我们并不认同。他忽视了含糖和不含糖的溶媒瓶间存PH差异的区别，不了解我们研究《葡萄糖注射液的临床药剂学》【18】【19】的内函.（见道客巴巴，百度）

文献【20】报告较多酸碱药物在输液器内配伍禁忌。

3，5，静配中心规范化管理对降低中药注射剂不良反应发生率影响

文献【21】报告，加强管理，明显降低了配伍禁忌。提出“输液厂家稳定性产品“，作为一个影响因素，与我们的“溶媒存在瓶间PH 差异不确定“【18】【19】观点接近。并提出了配制至临床应用，占据约1 小时的时间，应加强观察研究。这对静脉滴注延时给药，有参考意义。

文献【22】不良反应从65例降至20例，痰热清，血栓通，红花注射液优于对照组，存在显著差异。

文献【23】介绍能有效降低中药注射剂的不良反应，有推广借鉴意义。前后对比，痰热清、血栓通、红花注射液优于对照组。不良反应发生率：研究组 13.46%，低于（参照组） 40.38%；用药占比：研究组 14 例与参照组不具有统计学差异

文献【24】中药注射剂不良反应，溶媒选择不合理，溶媒剂量不合理为主要因素；超剂量用药为次要因素；配伍禁忌，浓度过高，单用为一般因素。

文献【25】ADR共50例。红花从6 例降至0例；，血栓通7 例降至3 例、痰热清从 12 例降至2 例，其他注射液25 例降至6 例。 

文献【26】报告，不良反应与合并用药有关。

另文【27】报告，临床配伍，特别是与抗生素的配伍，一定要谨慎，确实需要≥2组液体治疗的情况下，需适当间隔一定时间，防止两种药物在血液中混合而引起不良反应。

这些观点，与本课题组提议“中药注射剂禁止配伍其他药物“部分接近。都与溶媒的PH 差异相关。

文献【28】报告静配中心药师审方价值：发现药物用法用量不适宜所占比例最多，表现超剂量、长疗程、重复多次给药等，化疗药物与抗菌药物合并添加胰岛素及中药注射剂配伍时发生浑浊现象，审方后，加强药师与护士间沟通，不合理用药情况降低，

4，药护联合研究临床药物配伍禁忌是最佳协作

文献【29】《常用药物制剂配伍变化的药护联合研究》，源于一则医疗纠纷，进行了《多烯磷脂酰胆碱（易善复）配伍禁忌纠纷案的研究和再教育》，收集文献：护理76篇；药学34篇；医生2篇，记者1篇。个例报告均来自护理线，药学作深入研究。最后结局，见百度：《如何认识易善复+5%葡萄糖液出现混浊》，也可见丁香园：《【讨论】多烯磷脂酰胆碱注射液为何严禁用电解质溶液稀释？》 包含了上述二方面资料。详见继续教育教材《药物制剂与临床》第七节，消化药，第11 条，肝得健（易善复）。上文“溴己新”也涉及此内容。

文献【30】报告思美泰和易善复的配伍禁忌，家属取证，后患者死亡，纠纷，病房赔偿8 000元人民币。本地也有奥美拉唑输液接瓶其他药，滴管内配伍禁忌，护士个人赔偿1000元人民币案例，临床药师利用护理大会作5 分钟的药学教育。

思美泰和易善复配伍禁忌，我们信息库中有8文献。从临床药剂学科学角度，两者配伍禁忌对死亡没有形成主要影响要素。这是物理现象（溶解度下降），输液器沪板能阻挡沉淀物，即使最后完全堵塞泸板，也仅表现药液不下滴。这现象临床很常见。但公众对临床药剂学知识贫乏，恐慌情绪可理解。

如何解决？应倡导医药护患各方联合，让全社会来共同应对这些临床药剂学问题，可参阅上文《如何认识易善复+5%葡萄糖液出现混浊》，和百度、丁香园：《护士长，让我们共同面对临床药剂学难题！》 。该文报告乳酸环丙沙星和磷霉素产生配伍禁忌引发纠纷。1996年，我们首次发现乳酸环丙沙星和磷霉素输液器内出现配伍禁忌，作课题研究，1997年浙江省药学会议，作《不应忽视输液器内的药物禁忌》交流。健康报2001年5月31 日（8版）【用药咨询】全国首次公开报告，《环丙沙星+磷霉素钠确有配伍禁忌》。

本地临床孕妇头孢曲松接输奥硝唑变红色，8家属医闹，我们跟踪6年，得以学术上解决。后见本地区护士输液培训班，药师另时申靖参会，作5分钟通报。其总结论文：《奥硝唑和头孢菌素类注射液配伍研究文献述评》，2011年浙江省药学会会议交流，丁香园《【求助】奥硝唑变色的问题》，在17楼回应转发全文。 

5，讨论与分析

5，1，临床药物配伍禁忌，以酸碱反应机制为主。典型的碱性药，无论与何种常用输液溶媒配伍，均可使配伍液显较强碱性，临床药物品种多，难以全面掌握。预防办法，采取“以不变应万变“策略，最为上策。输液先后接瓶，辅以“冲管”，或更换输液器。

5，2，药物配伍禁忌机制评价：大多不清。但护理线的大量个例报告，是临床药剂学的流行病学研究基础，护理线作出巨大贡献。药学专业的配伍禁忌实验研究报告居多，但属于实验条件下的实验结果，与临床应用大样本匹配程度低，往往被护理线临床实践否定。

5，3，加强药护联合，开展临床药剂学的流行病学调研，弥补医院药学发展史上短板，是今后医院临床药学研究的历史使命。

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2020年10月6日，修订完稿。

图：2023-12-07晚补入