骨质疏松症的共病研究与早期筛查

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是指由于多种原因导致的骨密度（bone mineral density，BMD）和骨质量下降、骨微结构破坏，造成骨骼脆性增加，易引发骨折的全身性骨病。共病（comorbidity）由FEINSTEIN[1]教授于1970年首次提出，又称同病、合病，主要是指索引疾病患者伴有其他不同的疾病。OP作为一种全身性、代谢性疾病，与全身各个系统的多种疾病密切相关，一项大型调查显示约有95%的OP患者至少存在一种共病[2]。共病的存在可能会给OP患者带来严重不良影响，临床医生在诊治OP时，应对相关共病予以重视，提高相关科室医生的共病管理能力，改善患者的生活质量和生存率并减轻患者负担。因此，OP常见共病的流行病学、发病机制及早期筛查是亟待关注与研究的问题。

1　OP与内分泌代谢系统疾病

1.1　OP与糖尿病（diabetes mellitus，DM）

DM是一种常见的代谢性疾病，已被证明是OP的重要风险因素，可造成糖尿病性骨质疏松症（diabetic osteoporosis，DOP）。据统计，在1型糖尿病（diabetes mellitus type 1，T1DM）患者中OP患病率高达48%~72%，2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）患者的OP患病率为20%~35%[3]。T1DM对于骨骼的损害更为严重，该型患者的BMD降低、骨质量下降，骨折风险明显升高。挪威一项总计25 159名研究对象的研究表明，与无DM的对照组相比，T1DM患者髋部骨折风险增加了近18倍[4]。一项基于人群的研究评估了丹麦报告的所有骨折患者，T1DM患者骨折风险增加30%[4]。另有研究提示，T2DM患者BMD显示正常或增高，但骨折风险高于正常人，这可能与该类患者的骨质量下降有关。一项为期18年，纳入87 224例OP患者的随访研究显示，合并T2DM的OP患者骨折患病率比OP患者高出16%[5]。DM诱发OP风险的确切机制目前尚存争议，相关研究认为，T1DM、T2DM与OP的共同机制可能主要与高血糖、胰岛素水平、骨髓脂肪含量、全身性炎症、氧化应激以及DM并发症等有关[6，7]。不同机制在于T2DM患者前期出现胰岛素抵抗，导致BMD增加，再者T2DM患者服用的噻唑烷二酮类药物易使骨形成受损诱发OP[8]。

总结分析发现，目前仍缺乏专门针对DM患者OP筛查和骨折风险评估的指南。德国骨科专家协会2017年更新的OP指南建议对60岁以上女性或70岁以上男性DM患者采用双能X线吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）测量BMD[9]。既往研究提示T2DM患者BMD增加，可能无法通过DXA评估该类患者的骨量变化，因此需要其他反映DM患者骨微结构质量的参数评估[10]。从DXA图像的像素灰度分析确定的骨小梁评分（Trabecular Bone Score，TBS）是一种评估骨微结构的新方法，其可能有助于识别有骨折风险但BMD正常的患者。评估DM患者骨骼健康的其他方法包括通过定量计算机断层扫描（quantitative computed tomography，QCT）、高分辨率外周定量计算机断层成像（high resolution peripheral quantitative computed tomography，HR-pQCT）、高分辨率磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和微计算机断层扫描技术（micro computed tomography，Micro-CT）等进行微结构分析[9]。此外，骨折风险评估工具（fracture risk assessmenttool，FRAX）评分可能低估了T2DM患者的骨折概率，有学者也建议将DM作为骨质疏松性骨折的独立预测因素纳入FRAX中[11]。因此，未来对DM患者除了进行常规BMD筛查和采用FRAX进行骨折风险评估外，建议采用诸如TBS、QCT、HR-pQCT、Micro-CT、骨组织活检等方法分析骨骼的微结构和骨质量[6]。另外，Ⅰ型原胶原氨基端肽（procollagen type 1 N-terminal propeptide，P1NP）、骨钙素、骨特异性碱性磷酸酶等骨代谢标志物也已被发现在DM患者中呈降低趋势[12]，可作为DOP的预测指标。

1.2　OP与高脂血症（hyperlipidemia，HLP）

HLP发病率高，不仅是导致动脉粥样硬化和血管钙化的危险因素，而且与OP存在密不可分的关系。早在1963年就有学者提出了脂质与生物矿化之间的关系[13]。国外调查数据显示，63%的OP患者同时患有HLP[14]。此外，双膦酸盐可逆转血脂异常，他汀类药物会导致HLP患者BMD升高，表明骨骼和脂质的代谢过程存在共同途径[15]。HLP诱发骨代谢异常/紊乱的机制仍不明确，主要集中在以下几个方面：脂质聚集、炎症、过氧化脂质、氧化应激、骨髓腔内微循环障碍[16，17]。

总之，HLP患者是OP的高危人群，应做好OP的早期筛查。目前仍缺乏相关指南，建议可通过DXA、QCT、定量超声（quantitative ultrasound，QUS）进行BMD和骨质量的定期监测；同时HLP患者在BMD检查正常的情况下，也应行骨钙素等骨代谢标志物检测并定期追踪，便于早期防治OP[18]。

2　OP与循环系统疾病

2.1　OP与冠心病（coronary heart disease，CHD）

CHD是全球范围内的主要死亡原因，由动脉粥样硬化血栓性血管闭塞引起，动脉硬化（atherosclerosis，AS）是CHD的主要原因。OP与CHD的风险显著相关，一项队列研究结果表明，OP患者较非OP患者罹患CHD的风险更高[19]。CHD、OP是老年人的常见病、多发病，常共存于一体，国内研究发现OP与CHD在男性中的共病率为27.87%，而在女性中的共病率可达41.07%[20]。越来越多的证据表明，OP与CHD的发生、发展有许多共同的途径，主要包括过氧化脂质、氧化应激、血管钙化、全身性炎症增加，雌激素减少以及肾素-血管紧张素系统激活等方面[19，21，22]。

对于CHD患者OP风险筛查评估没有相应的指南，弗雷明汉CHD风险预测模型和相应的CHD风险类别可能有助于识别具有低BMD的患者，以及筛选应行BMD筛查的人群[23]。此外，研究发现，有心脏病史的患者比无病史的患者手腕骨（桡骨远端）皮质骨BMD大幅降低，通过HR-pQCT能更有效评估OP[24]。

2.2　OP与高血压（hypertension，HTN）

HTN是心血管死亡、发病和致残的主要风险因素，全球成年人患病率为20%~40%[25]，随着经济发展和人口老龄化的加速，以及生活方式的改变，HTN患病率也在增加。HTN是OP及骨质疏松性骨折的独立危险因素，随着血压的升高，骨骼中矿物质的丢失率增加[26]。一项基于2 733例人群的大规模队列研究发现，HTN与股骨颈BMD降低和骨折风险增加相关[25]。HTN导致OP可能主要由肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、甲状旁腺激素增加、尿钙增多、细胞因子及免疫系统激活引起[25，26，27]。

HTN是引起OP的危险因素，但尚未有相关筛查指南。HTN人群要控制好血压，定期检测BMD；同时应对患者的骨代谢标志物和相关生化指标及时追踪，以防止OP和脆性骨折的出现。

3　OP与呼吸系统疾病

以慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pneumonia disease，COPD）为代表的呼吸系统疾病居全球死亡原因第四位，40岁以上成年人中患病率为9%~10%[28]。COPD被认为是一种全身性疾病，且伴有多种共病，其中OP极其常见。国外研究调查显示，995例COPD患者OP发生率为16.9%，比14 828例45岁以上非COPD患者的OP发生率（8.9%）高1.9倍[29]。一项包括13项研究、共775例COPD患者的系统综述显示，OP总患病率平均为35.1%[30]。COPD合并OP的机制复杂且尚未明确[31，32]，其中COPD患者全身性炎症、氧化应激、肺功能障碍、维生素D缺乏以及糖皮质激素的应用在OP的发病过程中发挥重要作用。此外，COPD患者体力活动减少以及吸烟也是引发OP的主要因素。

尽管COPD患者发生OP和骨质疏松性骨折的风险较高，但在COPD的诊疗中常被漏诊。目前尚无COPD相关OP筛查的指南，因此，应对COPD患者及时进行DXA髋部BMD和骨代谢标志物的检查。COPD在临床上与BMD降低有关，但骨折风险很大一部分可能与BMD无关，故BMD不能有效评价COPD患者继发OP骨折的风险，建议采用TBS联合FRAX进行骨折预测[33]。

4　OP与泌尿系统疾病

慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）在全球范围内影响约7.52亿人。CKD在OP的发生与发展中扮演着重要的角色。一项包含1 702例女性CKD患者的调查研究发现，CKD患者中OP发生率为47.1%，且发生率随肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降而逐渐增加，GFR<60 ml/min的患者OP发生率是GFR>60 ml/min患者的2倍[34]。另一项报告显示，CKD患者髋部骨折的风险显著增加，其发生率高达5.2%[35]。CKD共病OP的发病机制主要有继发甲状旁腺功能亢进、氧化应激和晚期糖基化终产物的积累、炎症、代谢性酸中毒、血清低钙高磷、硬化素和Dickkopf相关蛋白（DKK1）增加、维生素D缺乏等[36，37]。

CKD患者OP的早期筛查主要依据改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）的指南建议[38]：每间隔6~12个月检查血清钙、磷、碱性磷酸酶、全段甲状旁腺激素、25-羟维生素D3〔25-（OH）D3〕等生化指标和相关骨代谢标志物；另外建议对CKD G1~G2期患者通过DXA定期测定腰椎及髋关节BMD以评估是否合并OP，其他检测手段还有QCT、QUS等。而对CKD G3a~G5D期有CKD证据和/或有OP风险患者测定BMD以评估骨折风险，并通过OP自我筛查工具（OSTA）和FRAX对CKD患者进行OP骨折风险预测。

5　OP与免疫系统疾病

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的免疫系统疾病，以局部和全身骨丢失为特征，影响全球0.3%~1.0%的人口。研究发现，在304例RA患者中91例（29.9%）存在OP，RA患者的OP发病率比非RA患者高90%[39]。此外，RA患者发生骨质疏松性骨折的风险增加，一项包含47 000例RA患者的队列中，骨质疏松性骨折风险约为非RA患者的1.5倍[40]。RA患者体内炎性因子、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，ACPA）、DKK1表达升高，以及维生素D缺乏和糖皮质激素应用等是导致OP发生的重要因素[41，42]。

RA合并OP早期易被忽略，故定期筛查非常重要。RA患者的OP筛查策略应包括临床和维生素D评估、骨重塑的生化标志物和骨成像评估[41]。特别是DXA检查，虽然腰椎和全髋关节是评估OP的常用部位，但在RA发生、发展及评估过程中，掌骨骨丢失水平也是值得关注的指标之一[43]。此外，QCT检查在RA与OP共病患者中具有一定优势，值得进一步研究和探讨，而FRAX、TBS、HR-pQCT可用于其骨折风险预测[44]。

6　OP与骨骼肌肉系统疾病

骨性关节炎（osteoarthritis，OA）是一种以软骨退变和继发性骨质增生为特征的慢性关节疾病，并伴有不同程度的滑膜炎症，通常发生在50岁以上的人群中，发病率高、致残风险大。研究表明OA与OP关系密切，两者之间可能存在某种内在联系，在临床中常同时出现，一项纳入3 985例亚洲成年人的抽样调查发现，OA患者更易合并OP[45]。欧洲的一项纳入5 006例患者的研究发现，OA患者的全身BMD比正常组低，OA患者发生OP骨折的风险比正常人高50%[46]。OP与OA的共病机制可能与炎症、氧化应激、一氧化氮、瘦素、骨髓间充质干细胞、雌激素和维生素D缺乏以及机械因素等关系密切[47，48]。

在OA患者中筛选并识别OP进行相关治疗具有重要临床意义，但目前尚无相关筛查指南。尽管DXA测得的BMD为诊断OP的标准，但其不便于携带，不能很好地应用于社区OA患者的OP筛查，而超声骨密度仪价格便宜，易于操作，便于携带，更适用于大规模的OP筛查。已有研究发现，跟骨QUS对OA患者的骨量降低和OP均有较高的诊断效能，因此可作为OA患者筛查OP的方式之一[49]。

7　OP与神经系统疾病

抑郁症（depression，DP）是一种常见的神经系统疾病，也是导致残疾的主要原因，影响着全球至少1.2亿人。在美国约10%的成年人服用抗DP药物超过6个月[50]。OP在DP患者中较为常见，研究显示共病DP和焦虑症的患者患OP的风险是正常人的2.47倍，大约有45%的DP女性患者合并OP，其DP持续时间与BMD呈强负相关。此外，与轻度DP患者相比，中度DP患者有较高的髋部骨折风险，而重度DP患者有更高的髋部骨折风险[51]。炎症、氧化应激、下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活和胰岛素、瘦素、5-羟色胺、维生素D水平降低是DP导致OP的主要机制，另外DP患者体力活动减少，吸烟、饮酒增多以及抗DP药物的使用，在引发OP的过程中起着重要作用[51，52]。

目前对于DP患者尚无相应的OP筛查指南，建议对DP患者定期进行DXA、QCT、QUS测定以评估是否合并OP，此外通过应用实验室相关生化指标、骨代谢标志物进行早期筛查，为临床OP防治提供参考依据。

8　OP与其他疾病

与此同时，慢性胃炎、肝炎等消化系统疾病，甲状腺功能亢进症等内分泌系统疾病，肌少症等肌肉骨骼系统疾病，阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统疾病，血友病、贫血等血液系统疾病，以及艾滋病等传染性疾病，这些均有可能与OP共同存在，在临床诊治过程中要予以重视。

9　展望

OP共病的发病率较高，常与多种老年慢性疾病共存，但目前临床上OP共病概念尚不够普及，缺乏特异性的共病患者OP筛查、评估工具及管理指南；临床诊疗模式尚未完善，仍以专科诊疗为主，各学科之间相互分离，难以实现及时有效的沟通，可能造成该类患者过度医疗、治疗中断、治疗不系统、不全面等相关问题。随着OP共病患者增多，以往单一OP诊治已不能满足临床需要，还需从以单一OP为中心的模式转变成以患者为中心的个体化管理；未来建议引入多学科综合治疗（multi-disciplinary team，MDT）理念，进一步加强OP共病患者的全面评估，完善相关筛查指标，及时发现OP并进行系统治疗。同时应积极开展OP共病的相关研究，以更好地服务临床。

OP共病研究是一项复杂的系统工程，正处于起步阶段。目前我国尚缺乏OP与相关共病的流行病学调查以及共病患者OP风险评估手段。因此在以后的OP共病研究中应对受试者开展远期随访研究，系统采集基本信息、影响因素信息、相关疾病与中医证候学相关信息，建立具有病证结合特点的临床生物样本库，从中获取OP常见共病人群及共病率，并分析共病患者出现OP的相关危险因素，探讨建立适宜的风险评估模型。同时借助基因组学、代谢组学、蛋白质组学等技术，探索OP共病患者的早期生物标志物或者差异性骨代谢标志物、易感基因等，对高危人群进行早期预警，从而选择适当的干预手段，降低OP共病发生率、延缓疾病进展。OP共病的发病机制较为复杂且尚未完全明确，因此深入研究了解OP共病的发生、发展机制可能为OP的预防和诊疗提供新思路，发现新靶点。综上，只有积极重视OP共病研究及早期筛查，才能实现OP共病的共防、共治，以预防或延缓不同疾病终点结局的发生，达到不同疾病之间管理的协调统一。

本文无利益冲突。

参考文献略

本文来源：魏戌,刘宁,章轶立,等. 骨质疏松症的共病研究与早期筛查[J]. 中国全科医学, 2022, 25(35): 4369-4374. DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0425.