这群医生花了 3 年时间，让 4.3 亿中国人用药剂量减半

作为临床首选的降脂药物，他汀在全球市场已经畅销多年，但很少有人知道，在来到中国后，他汀类药物的临床使用剂量却被「砍」掉了一半。

而这背后，是多位学者历经数年，创造了一个关于「中国剂量」的故事。

一众他汀类药物中，最成功的案例无疑是来自阿托伐他汀。它曾连续 10 年全球销量第一，累计创下了超 1600 亿美元的销售额。

然而，在当年上市之前，3 个他汀药物已经上市，氟伐他汀即将获批，多项关于他汀类药物的大型研究也公布结果，认为与安慰剂相比，中小剂量的他汀类药物展现出良好的降血脂和降低心血管事件风险效果。

如何在竞争激烈的市场中抢出自己的份额？阿托伐他汀选择在 III 期临床试验中直接与已经问世的四种他汀类药物进行「头对头试验」，并成功于 1996 年通过了 FDA 的批准上市。

不仅如此，阿托伐他汀还推出了 10mg、20mg、40mg 和 80mg 四种剂量版本，为市场推广创造了空间：当 80mg 的大剂量也通过了药品监管部门的审批时，患者和医生对 10mg 他汀的安全性，自然而然也就更加信任了。

80mg 剂量的阿托伐他汀

图源：参考资料 1

由于定价和效果均优于同类竞争品，再加上药企不遗余力的宣传与推广，阿托伐他汀在上市仅仅一年之后，市场份额就已经达到 18%，远超竞争对手。

但谁都没有想到，开创性的 80mg 大剂量他汀的获批，却给数年后的中国临床用药带来了意想不到的影响。

2013 年 11 月，美国心脏病学学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）联合制定的《2013 ACC/AHA 控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南》公布。

对于 ASCVD 的一级预防，指南直接推荐了中等剂量起步或直接用大剂量他汀的治疗方案。

然而，一群远在大洋彼岸的中国学者，却敏锐地察觉到了关于他汀剂量的争议。

首都医科大学心血管疾病研究所所长、北京大学人民医院心研所所长胡大一教授第一时间产生了两个担心：「第一，指南的推荐可能成为药企推销大剂量他汀的依据；第二，如果我们的指南照搬了美国的指南，对中国临床产生的危害可能更大。」

「早期关于他汀的临床试验中，无论是一级预防还是二级预防，展现出好的结果的，都是中小剂量他汀，而非大剂量他汀。」胡大一教授说。

让中国学者们产生担忧的另一个原因，在于亚洲人群试验数据的不同。

「在当时，一些基于亚洲人群的研究显示，他汀在亚洲患者体内血浓度上升的幅度和峰值，都要高于欧美患者。」胡大一教授说。「这意味着，同样剂量的他汀用在中国患者身上，血浓度更高，对 LDL-C 下降的效果更好，同时副作用也会更加明显。」

在迄今为止最大规模的中国人群他汀治疗研究 HPS2-THRIVE 中，入组了中国大陆冠心病、卒中或外周动脉粥样硬化疾病患者 1 万多名，另 18000 多名患者来自欧洲。研究显示，入组时中国患者他汀治疗率、达标率都远低于欧洲水平。

同时，中国患者的基础 LDL-C 水平较低，使用相同强度的他汀治疗，中国人群更容易达到靶目标值。但中国人群对高强度他汀的耐受性相对较差，中国患者出现骨骼肌肌病/肌痛/横纹肌溶解症、肝酶增高超过正常上限 3 倍或以上和新发糖尿病不良反应是欧洲患者的 10～11 倍，而且不良反应程度更重。

而这一现象，在当时的中国临床实践中，也逐步得到了验证。

正如胡大一教授所担心的一样，美国指南推荐了大剂量他汀治疗后，诸多药企抓住这一机会，结合「强化降脂更多获益」的理念，在中国市场对医生和患者进行宣教，以推广 80mg 大剂量他汀的销售和使用。

他汀的「序贯疗法」正诞生于这一背景下。

知网上可以查询到多项有关他汀序贯治疗的研究

所谓「序贯疗法」，指的是在围手术期，尤其在急性冠状动脉综合征（包括急性心肌梗死和不稳定性心绞痛）患者做支架前后突击使用高强度、最大剂量他汀（以阿托伐他汀为例，即每日 80mg）。

「当时整个学术界有很多关于他汀多效性的宣传。」中国人民解放军总医院心内科教授叶平说，「包括三甲和基层在内，不少医院的导管室都把他汀的序贯疗法作为一种常规治疗。」

「我走过 200 多个县，基层医院的心内科把这种『序贯疗法』作为一种常规治疗手段在用。但实际上，国内很多序贯疗法的研究结果都是阴性的，既不能降低总死亡率，也不降低心血管死亡，不减少心肌梗死，不减少卒中。」胡大一教授说。

在当时，多项相似的临床研究认为，PCI 术前使用大剂量他汀类药物可以减少心肌损伤和术后的心脏事件。但实际上，几乎所有报道的 PCI 围术期他汀类药物应用的临床研究都由单中心完成，既没有独立的安全数据管理委员会，也没有独立的统计分析小组。且每项研究的观察人数都明显偏少，最大的样本量也只有数百例。

而大剂量他汀带来的副作用也很快在临床上有所体现。「最开始很多药企推 80mg，后来发现根本推不动，副作用太大患者根本不会吃，所以改为推广 40mg 的。」胡大一教授说。

2013 年 5 月，胡大一教授与中南大学血脂与动脉粥样硬化研究所所长赵水平教授在《中华心血管病杂志》上发表评述文章：「我国患者的基线胆固醇水平低于欧美国家白种人的水平，降脂达标所需的他汀类药物剂量大多不需药物的最大剂量」，「种族的基因多态性分布不同不支持采用西方人的试验结果直接指导东方人的实践」。

随后一段时间，包括胡大一、赵水平、叶平在内的多位中国心血管领域学者开始纷纷在国内平台公开发表观点，呼吁建立他汀类药物的「中国剂量」。

在诸多努力下，2016 年 10 月，新版《中国成人血脂防治指南》公布，其中写道：「临床调脂达标，首选他汀类调脂药物。起始宜应用中等强度他汀治疗，根据个体降胆固醇疗效和耐受情况，适当调整剂量，若胆固醇水平不能达标，与其他调脂药物联合使用。」

文件中特别强调：「阿托伐他汀 80mg 国人经验不足，须谨慎使用。」这也是我国学界首次在指南性文件中对他汀类药物剂量使用问题进行了详细规范。

和指南同步公布的数据显示，据测算，2012 年我国血脂异常患者约 4.3 亿人，冠心病死亡率以每 10 年 30％ 的增幅上升。

《中国成人血脂防治指南（2013 版）》

「实际上，我们第二版指南争议的焦点就是剂量。虽然大剂量他汀的使用，在美国、欧洲学界也存在争议，但国外指南的公布，加上药企在市场上的推动力，都给我们带来了很大的影响。」胡大一教授回忆说。

「指南撰写的时候，我和执笔的赵水平教授，和做血脂方面研究的叶平教授，也都进行过多次沟通。我们的态度非常明朗，一定要守住剂量的底线，这个没有妥协的余地。」

新版中国指南公布 6 年后，如今的多项临床调查研究显示，我国临床他汀的使用情况已经趋于规范。（策划：z_popeye｜监制：gyouza）

参考资料：

[1]郭宗儒. 后来居上的降脂药阿托伐他汀[J]. 药学学报, 2017, 52(12): 1970-1974.

[2]王立铭.《众里寻「他」：高血脂的故事》系列

[3]薛松维. 他汀之中国剂量[J]. 中国乡村医药, 2018(11).

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[6]张宁, 李芳芳, 唐其柱,等. 低剂量他汀联合依折麦布与高剂量他汀对老年高血脂患者降脂效果Meta分析[J]. 医学研究杂志, 2014, 43(12):5.