病例播散性单侧亚急性神经视网膜炎（Diffuse Unilateral Subacute Neuroretinitis (DUSN))

介绍

播散性单侧亚急性神经视网膜炎(diffuse unilateral subacute neuroretinitis，DUSN)于1978年由Gass首次命名(Gass 及 Scelfo 1978)，并被描述为“单侧擦除综合征(unilateral wipe-out syndrome)”(Gass 1996)。Gass描述了29例患者，其特征包括严重、隐匿的周边和中心视力丢失，伴有玻璃炎、弥漫性和局灶性上皮紊乱，黄斑相对不受累，视网膜血管狭窄，视神经萎缩，以及视网膜电流图低于正常(图25.1)(Gass 及 Scelfo 1978)。虽然不清楚DUSN炎症的原因，但Gass认为进行性单眼视力丧失是继发于视网膜、视网膜血管、视网膜色素上皮(RPE)以及视神经的炎症(Gass 等 1978)。虽然他怀疑有运动性蠕虫参与其中，但直到1983年，Gass和Braustein才在两名DUSN患者身上观察到视网膜下线虫(nematode)(Gass和Braunstein 1983)，并做出了正式的关联(Nussenblatt 2004)。在回顾中，早在1952年就发现了类似临床描述的病例(Parsons 1952)。报道的病例大多数是单侧的，然而，也有报道过罕见的双眼病例(de Souza 等 1999;Cortez 等 2005)。

图25.1 (a、b)眼底照片显示DUSN的早期表现。眼底上方视网膜外层(箭头)可见成群的一过性、多灶性灰白色病灶。在插图(b)中，可见眼内蠕虫为活动的白色蠕虫

病因和传播方式

多种寄生虫和线虫已被报道为DUSN的病原体;然而，这些报告中大多数没有提供结论性证据(Arevalo等 2013)。 较大的线虫长度1000-2000 μm，对应的有浣熊贝蛔虫(Baylisascaris procyonis)；相比之下，较小的线虫更为常见，大小400-700 μm，包括犬弓蛔虫和犬钩口线虫(Ancylostoma caninum) (Gass 1987)。吸吮线虫(Thelazia)是一种长度为4500 - 17000 μm的线虫，与DUSN相关较罕见(Gass及Scelfo 1978;Kunavisarut 等 2014)。较小的线虫在美国东南部、加勒比群岛和南美洲呈地方性流行，而较大的线虫则见于美国中西部。吸虫(trematode)、扁虫（flatworm）在DUSN中也有报道。

由于极少能手术从眼部取出线虫，而且完整恢复的线虫更少，因此很难确定DUSN的致病线虫(Arevalo等 2013)。Blumenkranz和Culbertton通过经巩膜入路进行了视网膜活检，但未能识别生物(Blumenkranz及Culbertton, 1985)。Gass在应用冷冻治疗后经巩膜提取了一条视网膜下线虫，但由于组织学细节不佳，他无法识别该生物(Gass 1987)。因此，传统上，微生物的鉴定是基于形态学特征检查、血清学检查和流行病学研究的结合。最近，新的技术可以通过分子研究和系统发育分析(phylogenetic analyses)来鉴定线虫(Poppert 等 2017;Liu 2012)。对核糖体核糖核酸和内部转录间隔区1和2进行聚合酶链反应扩增并测序分析被用来作为区分不同寄生虫的靶区域(Liu 2012)。未来，或许这些技术可以应用于眼内液样本，帮助鉴别线虫。

犬弓蛔虫

弓蛔虫是一种感染犬宿主的寄生虫，它导致了工业化国家最普遍的人类蠕虫感染(Hotez 及 Wilkins 2009)。人类通过受污染的水源和摄入受感染的生肉而感染该病。Gass最初猜测弓蛔虫是DUSN的病因(Gass 等 1978)，但基于许多患者血清学阴性排除了这种可能性。此外，弓蛔虫幼虫期较小使其在生物显微镜下很难被观察到(Gass及Braunstein 1983)。目前尚不清楚为何其临床表现与眼弓蛔虫病不同。Goldberg等人描述了一些病例，有证据表明在弓蛔虫眼部幼虫移行症(larva migrans)的病例中可以发现低的或不能诊断的血清滴度，这可能代表了假阴性检测结果(Goldberg等 1993;Searl等 1981;Wilson及Schantz 1991)。Oppenheim等报道了一例弓蛔虫DUSN，该患者的阳性ELISA滴度在经过2年时间后下降了4倍(Oppenheim等 1985)。因此，血清学检查阴性可能与与疾病发病相关的血清学时机或患者的免疫状态相关。

犬钩口线虫

这种蠕虫是南美洲犬类的一种寄生虫感染。据报道，在东南亚、印度和澳大利亚的狗和猫中存在锡兰钩口线虫(ancylostoma ceylanicum)(Carroll及Grove 1986)。犬钩口线虫是美国东南部皮肤幼虫移行症的常见原因。皮肤幼虫移行症可由沾染了感染性虫卵的狗的粪便经粪-口途径获得。或者，幼虫可以穿过皮肤进入，经血流迁移到肺和气管，而后被咳出并吞入胃肠道系统。它们将自己附着在肠壁上并开始繁殖。一旦虫卵通过粪便排泄到环境中，就完成了生命周期(Arevalo 等 2013)。

在早期报告中，Gass和Braunstein认为这种长度小于1000 μm的线虫是犬钩虫(dog hookworm)，也就是犬钩口线虫(Ancylostoma caninum)(Gass及Braunstein 1983)。后来，de Souza等人通过经玻璃体入路恢复了一个完整的可运动的生物(de Souza及Nakashima 1995)。虽然寄生虫学专家认为其形态特征与第三期弓蛔虫幼虫一致，但Bowman的照片审评得出的结论是，它最有可能是犬钩口线虫 (Gass 1987)。在一些患者中，皮肤幼虫迁移症发生于DUSN发病前数月、数年或刚好就在发病前的这一联系，提示犬钩口线虫可能是导致该综合征的小线虫(Gass 1987;Gass 及 Olsen 2001)。此外，犬钩口线虫的感染性第三期幼虫期能够在宿主组织中存活数年而不改变大小或形态(Gass及Olsen 2001)。在Poppert等人报道的一例病例中，虽然蠕虫在手术取除过程中被破坏，但通过对术中液体的DNA测序和系统发育分析，该蠕虫被鉴定为锡兰沟口线虫 (Poppert等 2017)。

浣熊贝蛔虫

浣熊贝蛔虫是一种引起浣熊寄生虫感染的线虫。在人类中，它会导致严重的神经和眼部疾病，包括内脏幼虫移行症、眼部幼虫移行症和嗜酸性粒细胞增多性脑膜脑炎(Fox等1985;Mets等 2003)。浣熊贝蛔虫可以通过间接免疫荧光试验在血清和脑脊液中检测到。Goldberg报告了眼部幼虫移行症和DUSN发生时无全身感染证据(Goldberg等1993)。

1984年，Kazacos提出生活在更靠北方气候的DUSN患者体内较大蠕虫是浣熊贝蛔虫 (Kazacos 等 1984)。他提出，在非人类灵长类动物和其他实验动物中，浣熊贝蛔虫幼虫在口腔感染后产生了眼部幼虫移行症，其临床表现与的早期DUSN相似(Kazacos 等1985)。此外，浣熊贝蛔虫幼虫可以在眼内生长，这可以解释所见幼虫的长度范围(400-2000 μm)，与DUSN较大线虫种类相匹配(Kuchle 等 1993)。虽然大多数患者没有浣熊接触史，但大多数大型线虫DUSN患者来自于浣熊通常被浣熊贝蛔虫感染的美国地区(de Souza等 1999;Kazacos及Boyce 1989)。此外，大型线虫DUSN发生在记录了浣熊贝蛔虫引起动物和人类疾病的相同地区(美国中西部和东北部地区)。浣熊粪便对环境的污染在郊区住宅和谷仓周围很常见。感染性浣熊贝蛔虫虫卵的意外手-口传播可能会引起人类感染(Goldberg 等1993)。

吸虫

文献报道了4例与DUSN相关的眼内吸虫(trematode)病例(McDonald等1994;Shea等 1973; Schweitzer等 2008)，全部均根据形状、大小和运动情况被鉴定。 McDonald等人遇到了2例人类眼内感染有翼翼形吸虫中尾蚴(Alaria mesocercariae)的病例，其中可能的感染源是摄入了含有吸虫的未煮熟的青蛙腿(McDonald等 1994)。第1例的蠕虫是通过眼底照片分析的，而第2例的蠕虫是通过手术从玻璃体腔中取出的。

临床特征与发病机理

临床特征可分为早期和晚期。DUSN最常见于无明显既往眼部病史的健康儿童或年轻成人。在de Amorim Garcia Filho等人描述的最大的DUSN患者系列中，121例患者中69.4%年龄小于20岁(de Amorim Garcia Filho等 2012)。大多数(92.6%)患者表现为晚期，而7.4%的患者表现为早期。DUSN表现为以多灶性脉络膜视网膜病变为特征的眼内炎症过程。最常见的临床特征为视网膜下轨迹(91.7%)、RPE局灶性改变(89.3%)、小的白色斑点(80.2%)以及视神经萎缩(76.9%)。DUSN的发病机制被认为是蠕虫引起的对外层视网膜的局部毒性作用，以及毒素引起内层和外层视网膜的弥漫性反应的结果(Gass及Braunstein 1983;Arevalo等 2013b)。下文概述的早期和晚期表现对应于对蠕虫及其分泌的毒素的炎症反应。

早期

早期有症状患者的主要主诉是出现中心或旁中心暗点(Gass及Scelfo 1978)。视力丧失严重，超过一半的患者视力在20/200-20/400或更低，且通常不可逆(Gass及Braunstein 1983;de Amorim Garcia Filho等 2012)。该病早期出现急性视力丧失的患者通常表现为轻至中度玻璃体炎、轻度视盘水肿以及外层视网膜水平反复出现的易消散的多灶性灰白色病灶。这些病灶通常仅簇集在眼底的一个部位，并在7-10天内消退(Gass及Olsen 2001)(图25.1a)。较少见的临床特征包括眼部不适、充血、虹膜睫状体炎、静脉周围渗出、视网膜下出血、浆液性渗出以及视网膜下新生血管形成的证据(Gass及Olsen 2001)。约25-40%的病例在眼部检查时可看到蠕虫，最常见的部位是后极部(17.3%)(Amorim 等 2012;Stokkermans 1999)。观察到的眼内蠕虫是一种可运动的白色亮泽的线虫，两端变细，长度在400-2000 μm不等(图25.1b)。可见于疾病的任何时期，且常靠近活动性灰白病灶的边缘。蠕虫可以呈卷曲的S形或“8”字形。检查的光线可能使蠕虫通过一系列缓慢的盘曲和伸展运动而移动，较少情况下是在视网膜下间隙通过蛇形滑动样运动而移动(Gass 1987)。发现线虫与患者年龄较小、存在多灶黄白色病变以及玻璃体炎相关(de Amorim Garcia Filho等 2012)。局灶性色素上皮改变可以用虫体的位置或移行方式来解释。较长的蠕虫在移行后更有可能留下一束粗糙的RPE斑簇轨迹，而较短的蠕虫往往会留下局灶性脉络膜视网膜萎缩瘢痕(图25.2)(Gass及Braunstein, 1983)。局灶性脉络膜视网膜白斑被认为是对蠕虫分泌物或排泄的免疫反应(Gass等 1978)。弥漫性色素上皮改变被认为是一种毒性反应(Barney 2002)。活动性灰白色易消散病灶可能是由线虫在其尾迹中留下的物质引起的，这种病变在1-2周内消失，而此时线虫在眼内其他部位移行(Gass及Olsen, 2001)。

图25.2 线虫(插图中所示)可能会遗留局灶性萎缩性脉络膜视网膜瘢痕(箭头)

晚期

晚期视力严重下降，80%或更多的患者显示视力20/200或更差(Barney 2002)。晚期疾病的临床表现是在经历数周到数月后出现进行性视神经萎缩以及视盘周围和周边视网膜的弥漫性RPE改变(Gass 1987;Arevalo等 2013b)。DUSN可能出现的其他体征包括传入性瞳孔障碍、轻度或中度玻璃体炎、多灶性脉络膜病变、内界膜反射增强(Oréfice征)、提示钙化的小的白色斑点、视网膜下间隙隧道的证据(Garcia征)以及视网膜动脉狭窄(图25.3)(Garcia 等 2006;Gass 及 Olsen 2001年)。视网膜小动脉狭窄可随象限而不同，进行性神经节细胞丧失可导致视神经萎缩(Oréfice 等 1998)。罕见情况下，晚期周边可发生脉络膜新生血管(Barney 2002)。

图25.3 这张眼底照片显示了疾病晚期视神经苍白、视网膜动脉狭窄以及视网膜和视网膜色素上皮的局灶性和弥漫性变性改变。插入物中显示了眼内蠕虫

诊断检查

DUSN的诊断是临床诊断，依赖于识别视网膜内蠕虫的能力(Arevalo等 2013)。这些病例被定义为确诊DUSN。伴有符合DUSN的早期和晚期临床特征，但未发现蠕虫的眼应归类为疑似DUSN (de Amorim Garcia Filho 等 2012)。以下描述的诊断性检查对于诊断DUSN无特异性。眼内液系统发育分析的出现在未来可能成为一种有用的诊断工具，以识别寄生虫。

血清学

血清学检查、粪便检查和外周血涂片对诊断DUSN没有什么价值(Gass等 1978)。此外，目前尚无针对钩虫的血清学检测方法(Gass及Olsen 2001)。当在其他方面健康的人眼中发现蠕虫时，除非存在外周嗜酸性粒细胞增多，否则似乎没有必要进行进一步评估来做出诊断。

诊断影像

荧光素血管造影：DUSN的特征是活动性视网膜炎的局灶灰白色病变早期呈低荧光，而后晚期染色。可有视盘渗漏以及明显的静脉周围渗漏(图25.4)。在该病较晚期，荧光素血管造影显示由于RPE丢失进行性增加，脉络膜背景荧光增强(图25.5)(Gass及Olsen 2001)。这些表现是非特异性的，也可能在其他脉络膜视网膜疾病中见到。

图25.4 早期DUSN患者荧光素血管造影可见晚期渗漏灶，下方染色及静脉周围渗漏

图25.5 (a)疾病早期，荧光素血管造影可见活动性视网膜炎的局灶性灰白色病灶早期呈低荧光，晚期染色。(b)在该病的较晚期，血管造影可见RPE色素丢失并高荧光的更多证据

吲哚菁绿血管造影(ICG-A)：DUSN时ICG-A显示早期低荧光暗斑。晚期，部分病灶为持续低荧光，部分变为等荧光。这些病变提示DUSN有脉络膜浸润，且晚期荧光可能与脉络膜受累程度有关。持续的低荧光斑点被认为是不允许ICG扩散的全层病变，而等荧光斑点很可能是部分层厚的病变(图25.6)(Vianna等 2006)。

图25.6 早期DUSN患者的吲哚菁绿血管造影。(a)患眼可见后极部视网膜下多发黄白色病灶。ICG-A早期可见病灶呈低吲哚菁绿荧光，(b)而ICG-A晚期可见黄斑区低荧光斑点和高吲哚菁绿荧光(c)。1个月后，上方视网膜下病灶数量增加且变得更加明显(d) (Vianna 等 2006，经许可)。

激光扫描检眼镜(scanning laser ophthalmoscopy，SLO)：SLO检查提供了高对比度的图像，有助于线虫的可见。SLO的实时视频成像也有助于记录运动(Moraes等 2002)。

光学相干断层扫描(OCT)：OCT显示寄生虫引起的结构改变，累及内层和外层视网膜。之前的研究使用GDx神经纤维分析仪报告了对应于神经节细胞丢失的视网膜神经纤维层( retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度减少(Garcia等 2006)。最近使用谱域OCT的研究也表明，患眼的RNFL平均厚度比对侧正常眼薄。疾病晚期，患者的RNFL厚度(平均74.8 μm)较疾病早期(平均96.5 μm)薄，代表了进行性萎缩。在疾病的急性期，可能出现一过性水肿和RNFL厚度增加。使用Stratus OCT的早期研究表明，RNFL厚度下降与视力下降之间存在统计学上的显著相关性(图25.7)(Gomes 等 2009)。

图25.7 弥漫性单侧亚急性神经视网膜炎晚期。(a) 一例12岁男孩的彩色眼底图像，视力20/400，视力下降6个月。可见视神经萎缩、视网膜血管狭窄以及不同程度的色素改变。(b)通过中心凹的高分辨率光学相干断层扫描(OCT)显示视网膜内层变薄。(c, d) OCT视网膜厚度图 (Cirrus, Carl Zeiss Meditec Inc., 都柏林, 加利福尼亚州)显示弥漫性视网膜变薄。(e、f) OCT眼底图像和视网膜神经纤维层图显示视网膜神经纤维层厚度降低

此外，与正常对侧眼相比，患眼黄斑中心厚度降低，75%的患者黄斑中心凹消失(Garcia Filho等 2011)。在谱域OCT扫描中，视网膜内和视网膜下层可以发现高反射(Lima等 2016)。这些被记载与眼底照片上寄生虫的位置相对应，代表蠕虫本身或者其周围的炎症反应(Cunha等 2010)。Kang等人报道了1例内界膜(ILM)下间隙内成像的蠕虫伴邻近的ILM下积液(Kang及Lee 2015)。光感受器的破坏可以不同程度地涉及，据报道治疗后可恢复(Tarantola等 2011)。最后，通过深度增强成像OCT扫描发现患眼和对侧眼的脉络膜厚度相似(Berbel 等 2014)。已有DUSN使用OCT血管成像的报道。在该病例，线虫是在两个不同的位置和两个不同的时间点被发现的。由于它没有血管系统，使用相同的技术可能无法检测到不活动的蠕虫(Kalevar及Jumper 2017)。

电生理检查

视网膜电流图改变包括视杆和视锥功能轻度至中度下降，b波较a波受累更大。DUSN具有特征性的并可重复性的负性视网膜电流图，其最大联合反应的b波平坦，低于正常反应，且b/a比值降低。Oréfice等人将这一有趣现象的机制解释为可能对视网膜双极细胞的自身免疫、炎症和/或毒性反应的结果(Garcia等 2006;Oréfice等 1998)。即使在疾病早期进行检查，患眼的ERG通常也呈异常。ERG很少完全消失，这可与遗传性视网膜变性相鉴别(Sabrosa及de Souza 2001)。此外，患者可能眼电图(EOG)正常而ERG异常，提示为神经上皮疾病(Stokkermans 1999)。对DUSN进行的多焦视网膜电流图检查显示中心凹反应强度降低，而中心凹旁(parafoveal)和中心凹周围(perifoveal)波形振幅增加。在一个病例中，视网膜下线虫激光光凝后2个月，多焦视网膜电流图显示完全恢复，与视力20/20一致 (Martidis等 2002)。

视野检查

Gass和Olsen报告了与眼底改变并不对应的各种模式的视野(Gass及Olsen 2001)(图25.8)。最近的研究报告了Humphrey视野表现为与之前受黄色病灶累及的视网膜区域相对应的绝对性暗点(Vezzola等 2014)。

图25.8 Humphrey视野显示并不总是对应于活动性眼底病灶的中心和旁中心暗点(由Eduardo Cunha de Souza医学博士提供)

鉴别诊断

DUSN的早期体征和病变似乎与引起局灶性脉络膜视网膜炎的其他原因相类似，如结节病、弓形虫病、组织胞浆菌病、多灶性脉络膜炎、匐行性脉络膜炎、急性后极部多灶性鳞状色素上皮病变和多发性易消散白点综合征(Arevalo等 2013)。DUSN的晚期常被误诊为外伤后脉络膜视网膜病变、阻塞性血管疾病、结节病或中毒性视网膜病变(Gass及Olsen 2001)。

治疗

目前治疗DUSN的标准治疗是口服抗蠕虫药与激光光凝线虫相联合。

激光治疗

线虫不常能被看见，因为生物显微镜检查的光线可能导致蠕虫迁移。因此，一旦发现蠕虫，应立即对其进行光凝治疗。这将导致线虫死亡，通过阻止蠕虫迁移而减少视网膜迁移，并使得活动性脉络膜视网膜病变消退而不引起显著的眼内炎症。由于该蠕虫具有活动能力，治疗的延迟可能导致难以确定寄生虫的位置(Venkatesh等 2005年)。作者推荐使用532 nm绿色激光器(EYELITE®laser, Alcon实验室, 沃斯堡, 得克萨斯州)，光斑大小200 μm，功率200 mW，使用融合直接激光，平均4-5个光斑(图25.9)。如果早期进行激光治疗，视力和视野可能会改善；然而在疾病晚期，激光治疗不能逆转视力丧失(Garcia 等 2004;Garcia等 2005;de Amorim Garcia Filho等 2012)。激光治疗应避免靠近中心凹中心的区域，因为这可导致中心暗点和视力下降。由于文献记载线虫对光敏性，可以使用低强度的光或应用极轻微的激光来引诱蠕虫进入中周部，在那里可以将其破坏而较少附带视网膜损伤。据报道，玻璃体内注射曲安奈德可以加快严重玻璃体炎眼的屈光间质混浊的清除，从而可以更早地从看到识别线虫(Lima等 2016)。建议密切随访以确保蠕虫失活(Micieli等 2016)。

药物治疗

口服抗蠕虫药已用于治疗DUSN，成功率不一。Gass等报道，噻苯唑对伴有中度玻璃体炎症与之相关血-视网膜屏障破坏的患者可能有效(Gass及Olsen 2001)。然而，对于无玻璃体炎症的眼，口服抗蠕虫药物尚未显示成功。激光可导致血-视网膜屏障破坏，并可能增加口服噻苯唑的眼部穿透。因此，对于无法识别蠕虫但发现迁移性易消散病灶的眼，可在白色病变附近进行中等强度的播散性光凝，以打破血-视网膜屏障。

另外，已有12例患者使用了大剂量口服阿苯达唑(400 mg/d) ， 在治疗30天后视力、视野和眼部炎症出现改善(Souza等 2005)。4例可以看到蠕虫的患者中，可以观察到蠕虫变得不活跃。所有病例在随访期间均未出现药物不良反应。糖皮质激素可辅助用于减轻濒死线虫的炎症，尤其是在看不到寄生虫的情况下(Padhi 等 2017;Arevalo 等 2013)。

手术治疗

大多数病例可以通过药物治疗，因为线虫可以通过激光破坏。然而，对于年幼以及不合作的患者，线虫可以通过经平坦部玻璃体切割术治愈(de Souza及Nakashima 1995)。

总结

播散性单侧亚急性神经视网膜炎是一种罕见的单侧炎症过程，其特征是隐匿而严重的中心和周边视力的丧失，伴有玻璃体炎、多灶性脉络膜视网膜病变以及RPE丢失。与DUSN相关的最常见寄生虫包括犬弓蛔虫、浣熊贝蛔虫和犬钩口线虫。早期和晚期的临床特征与其他感染性原因的后葡萄膜炎以及白点综合征相似。诊断仍然是临床诊断，因为血清学检查通常为阴性，而观察到活动的蠕虫是最特异的体征。发病机理尚不清楚，但推测是为对寄生虫的自身免疫、炎症或毒性反应。激光光凝为该病临床治愈提供了最好的机会；然而，蠕虫仅在25-40%的病例中可见。对于无法发现蠕虫的患者，使用了噻苯唑和阿苯达唑等抗寄生虫药物，取得了不同程度的成功。玻璃体切除已用于手术取除线虫。未来，寄生虫DNA系统发育分析可能为DUSN的诊断和治疗提供更多的认识。

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本文内容翻译自Hyeong Gon Yu主编的《Inflammatory and Infectious Ocular Disorders》。翻译不妥之处多多指教。

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