FDA最新行业指南：ICH关于如何评估药物引起的心脏毒性的解释说明

在非抗心律失常药物的研发过程中，如何评估药物引起的心脏毒副作用已经成为新药研发公司和药监部门长期关注的问题之一。国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）早在2005年10月，就发布了非临床（S7B）和临床试验（E14）指南关于如何评估药物诱发QT/QTc间期延长与心律不齐的潜在风险。这两部指南被FDA和多国药政监管机构接受。然而，在这些指南的实际应用过程中，制药行业提出了一些具体的问题。ICH专家组对这些问题进行了研究，在今年8月以问答的形式发布了一部E14/S7B补充指南。该指南也是2020年9月指南草案的定稿版。

该指南的前半部分（Q1 – Q16），对临床试验中涉及的16个问题作了详细地解答，其中包括心电图的方法学、性别差异、阳性对照、试验设计、浓度-反应模型的应用、特殊案例以及在临床研发后期心电监测研究。而在后半部分（Q17 – Q30），则对非临床心脏毒副作用的综合评估策略、进行体外与体内试验的最佳方案的考量、以及致心律失常模型的原则给出了详细解答。

对于非临床心脏毒副作用的综合评估，主要包括体外电生理IKr/hERG试验、体内QT试验以及选择性的追加试验（Follow-up study）。对于低猝死（TdP）危险性的药物，在IKr/hERG试验中安全范围（Safety Margin）应该高于同一试验中阳性对照物的安全范围。并且，在体内试验中未见QTc延长时的原药 （Parent Compound）和人体主要代谢物的暴露量应高于预测的临床人体暴露量。该指南还对非临床试验设计提出了一些具体建议与考量因素。

在临床试验中需要特别注意的问题是，如何使用浓度-反应模型分析QTc数据与信息、以及临床研究后期试验中如何进行心电监测。这些问题都涉及临床试验设计与分析计划的具体制定。因此，药物研发公司应给予充分重视。