外泌体是不是伪概念？

新型的生命科学前沿技术，从科学的基础研究、技术平台搭建到医学机制研究、产品的应用，总要经历一段发展历程。无论是免疫治疗、细胞治疗乃至脑科学、大规模测序、生命组学等等，无论对科学本质的认知，还是技术和产品的发展，都需要我们上下而求索。今天我们来探讨一下外泌体。

细胞外囊泡/外泌体是细胞旁分泌的一种纳米级生物活性物质，是细胞发挥调控功能、信息传递交换的主要途径。外泌体的突破陆续获得多个诺贝尔奖；其中最为人们关注的是2013年诺贝尔生理学或医学奖，在细胞生物学平台技术之上，“细胞的囊泡运输调控机制”给干细胞、免疫细胞等多种细胞机制和效应的研究和发展插上了翅膀，细胞外囊泡成为细胞之后的下一个平台技术。

​细胞外泌体研究进程中的3次诺贝尔奖

截止2022年9月，世界知名生物医学文献数据库中外泌体相关文献已有近3万篇，其中外泌体研究热度较高的国家包括美国、中国、英国、日本等，这充分说明了科学届对于外泌体研究趋势的认同。

​Pubmed医学文献数据库中外泌体研究的数量增长迅猛

1.什么是外泌体？

细胞外囊泡（EV）目前被认为是通过生物活性脂质、蛋白质和 RNA 转移进行细胞间通讯的重要信使。外泌体是目前研究最深入的细胞外囊泡，它的直径为 30 ~ 150 nm，当多泡体与细胞膜融合时释放到细胞外，外泌体富含许多生物活性分子，如脂质、蛋白质、mRNA、转移 RNA（tRNA）、长链非编码 RNA（lncRNA）、微小 RNA（miRNA）和线粒体 DNA（mtDNA）。外泌体被释放到细胞外，可以被微环境中的靶细胞吸收，也可以通过生物体液运送到远处。

因细胞类型不同，细胞外囊泡的成分和功能也各不相同。这才有了其不同的应用场景——疾病诊断、生物制品、药物载体等等。

2.干细胞外泌体具有再生修复、免疫调节作用

作为干细胞临床治疗最常用的细胞类型之一，间充质干细胞（MSCs）是基质来源的成体干细胞，主要存在于骨髓、牙髓、脂肪、脐带等结缔组织和器官间质中。近年的研究发现，移植后的干细胞能够成功迁移，并定向分化修补缺损组织的比例十分有限，且移植后产生治疗效应的时间与其所需的漫长的迁移分化时间不符，更支持 MSC 通过旁分泌的机制来发挥作用。

间充质干细胞通过其分泌的外泌体靶向组织受损细胞，恢复组织稳态并使细胞能够修复和再生，并具有免疫调节与炎症抑制能力。研究发现 MSCs 的作用机制是由于其旁分泌因子和外泌体/微囊泡的作用，其中可能主要由囊泡中包含的旁分泌因子介导。

使用外泌体的优势可以避免 MSCs 的副作用，避免产生 MSCs 移植相关的潜在肺栓塞，以及干细胞的潜在分化作用。一般认为干细胞发挥作用，主要通过两种途径。第一种是细胞分化为基础的治疗：联合应用足够数量的外源性干细胞、生物活性支架和细胞因子以达到组织的修复与再生。第二种是无细胞治疗（以干细胞旁分泌外泌体为主）。

3.间充质干细胞外泌体领域研究由基础步入临床

间充质干细胞外泌体相关研究从 2017 年进入快速发展期。从该领域的文献关键词聚类显示从 2007 – 2017 年，间充质干细胞外泌体领域开展的主要是外泌体机制方面的基础研究；2017 – 2018 年，主要进行的是外泌体表达、分化、生长、再生等方面的研究，并初步开始了外泌体在疾病治疗中的探索和尝试；2018 至今，随着对间充质干细胞外泌体的了解和研究，开始了外泌体用于更多疾病治疗中的探索，逐步开始了外泌体在心脏疾病、肾脏疾病、骨科疾病、炎症等相关疾病治疗中的应用。

​间充质干细胞外泌体领域关键词共现聚类图（标签视图）

4.产业监管携手推进自主创新

近年来外泌体领域的初创企业数量和规模不断增长。据统计，全球目前共有近50家开展外泌体相关研究的企业。EV药物研发吸引了大量的科研投入以及资本的关注，多个制药巨头10亿美金级别的外泌体合作项目。据Grand View Research预测，全球外泌体整体市场规模在2030年将达22.8亿美元。

由于间充质干细胞外泌体具有诸多优势，取得了很多有希望的成果并已经进入临床试验阶段，未来必将在医学领域取得重大进展。研究表明干细胞外泌体具有干细胞的疗效作用，但是较细胞药物具有易于存储运输、性质更为稳定等成药性优势,将成为从细胞调节层面有效调控的下一代生物治疗产品。但如何将细胞外囊泡实现从科研到产品的产业化，是生命前沿技术造福人民需要解决的重大问题，也是需要科学研究、企业研发、监管规范共同面临的挑战，需要并肩携手开创我国细胞治疗领域自主创新突破的新局面。

参考文献：

Estes S, Konstantinov K, Young JD. Manufactured extracellular vesicles as human therapeutics: challenges, advances, and opportunities. Curr Opin Biotechnol. 2022 Oct;77:102776.

间充质干细胞外泌体研究热点分析与前景展望，中国医药生物技术杂志， 2022, Vol. 17