2022 肿瘤手术与加速康复外科相关证据解读（上）

前言

由Javier Ripollés‑Melchor在今年发表于《Current Oncology Reports》杂志的综述《Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) in Surgical Oncology》 ^[1]， 文中作者就ERAS的应用对于肿瘤预后的改善提出了两个问题：

1.如何落实一系列ERAS措施以改善癌症预后？

2.哪些特定的ERAS措施改善了癌症术后的结局？

本文分别两大问题在9个方面进行了探讨。现将综述内容结合当前的临床实践及科研进展分上下两期进行总结探讨，供大家参考，不足之处请批评指正。

问题一

如何落实一系列ERAS措施以改善癌症预后？

表1：ERAS协会指南中的围术期要素

表1：ERAS协会指南中的围术期要素

解读

手术后增强恢复(Enhanced Recovery After Surgery, ERAS)是指围术期一系列的多模式策略，旨在优化患者护理，以改善临床结果和减少手术应激反应为最终目标，从而促进患者康复。ERAS路径始于丹麦结直肠外科医生Henrik Kehlet的最初工作，他对传统的、无证据基础的手术实践提出质疑。ERAS Society指南包含一整套基于证据的围术期措施，并有不同程度的建议(表1)，这些措施会随着新证据的发布而定期更新。有许多针对不同外科手术的ERAS指南，在结肠直肠和妇科手术中有广泛的实施。多项研究表明，ERAS的实施改善了术后结局和护理质量并显著降低医疗成本。大多数临床证据表明ERAS的实施与短期结果有关，而ERAS的长期益处尚未全面阐明与肿瘤相关的结果。围手术期对癌症复发的影响已经被证实。围术期有几个因素会影响肿瘤的预后，例如，手术本身操作不可避免的将肿瘤细胞释放到循环中；抑制细胞介导的免疫，包括Th1 (T helper)的细胞毒性活动以及NK(自然杀伤)细胞；降低抗血管生成因素；增加促血管生成因子。另一方面，不同的全身麻醉药可能对细胞介导的免疫产生不同影响。阿片类药物抑制了细胞介导的免疫和体液免疫活性，因此可能促进了肿瘤生长。

缩短术后返回计划肿瘤治疗(RIOT)时间

回归计划肿瘤治疗(Returnto intended oncologytherapy，RIOT)已被提出作为肿瘤学的一种新的质量指标。RIOT的计算方法是将开始术后辅助治疗(可以是药物、放射治疗或联合治疗)的患者人数除以根据肿瘤分期计划接受辅助治疗的人数。RIOT有两个组成部分：其一，是一个二元结局(患者是否在手术后开始预期的肿瘤治疗)，其二，手术到开始启动这些治疗的时间。这种疗法的恢复往往受到完全恢复所需时间的限制。有各种各样的理由可以解释在ERAS路径中肿瘤结果的改善(图1)。ERAS协议的实施与较少的术后并发症以及缩短计划肿瘤治疗时间(RIOT)相关，从而延长总生存期(OverallSurvival，OS)和无病生存期(Disease-Freesurvival，DFS)，改善肿瘤预后。

图1：ERAS应用于癌症手术后的可能情况和预期结果

解读

RIOT于2014年作为一项观察性研究中的新指标首次被提出，该研究表明，采用ERAS方案使得肝切除术患者开始化疗的时间间隔缩短了10天 ^[2] 。首先，较早的恢复时间缩短了术后辅助化疗的启动时间，进而有更好的患者耐受性和更高的完成率，这可能导致更好的生存率。 虽然手术切除原发肿瘤是大量癌症患者肿瘤治疗的一个关键组成部分，围术期往往只是患者的整个过程的一个小部分。决定手术后何时开始计划的肿瘤治疗，需要在确保最佳的术后恢复的等待时间与早期开始治疗以提高无癌复发时间及生存率之间取得平衡。 我们可以说，如果手术是患者必须克服的第一个打击，辅助化疗是第二个。Biagi等人在一项meta分析 ^[3] 中证实，在接受结肠癌手术的成人患者中，开始辅助化疗的时间延长4周与总生存期(Overall Survival，OS)，(HR，1.14;95% CI，1.10-1.17)以及无病生存期(Disease-free Survival，DFS)(HR，1.14;95% CI，1.10-1.18) 的显著降低相关。因此，让病人做好手术和术后对二次打击的准备是至关重要的。这种疗法的恢复往往受到完全恢复所需时间的限制。最近，Tankou等人的研究表明接受在减瘤手术的晚期妇科癌症患者中，ERAS组术后28天重启新辅助化疗的比例高于pre-ERAS组(80% vs 64%)([odds ratio (OR)]2.29，95% CI 1.36-3.84;P=0.002) ^[4] 。此外，在多变量逻辑回归分析中，ERAS方案是及时返回计划的肿瘤治疗的最强预测因子(OR 10.18，95% CI 5.35-20.32，P = 0.002)。类似地，Nelson等人在接受非小细胞肺癌切除术的患者中发现了类似的结果 ^[5] ;也有报道称，在ERAS流程下，接受乳房和胰腺手术的患者RIOT较低 ^[6] 。此外，可以纳入ERAS策略的镇痛技术，如腹腔内局部镇痛药物浸润，已被证明可减少RIOT ^[7] 。Hayden等人的研究表明，卵巢癌手术后超过72小时的罗哌卡因的浸润间歇输注，RIOT的中位数从29天([Interquartile Range，IQR]，21-40)降低到21天(IQR，21-29，P=0.021) ^[8] 。 由于许多肿瘤麻醉的干预措施都集中在术中阶段，我们仅通过目前的术中技术和ERAS方案来改变RIOT的能力可能是有限的。 如果我们想优化RIOT的间隔时间，也许我们应该把重点放在优化术前并发症的治疗上。未来的研究可以集中在康复计划(包括术前运动训练、营养和心理支持)是否会影响RIOT。目前，RIOT可被视为术后恢复的一个有用的短期替代指标，但其与总体生存期的相关性仍不确定。

减少术中和术后并发症

在高依从性ERAS方案下治疗的患者并发症较少，而短期内较少并发症的效果会影响长期结果。并发症可能导致复杂病例延迟辅助治疗或根本不辅助治疗，从而影响肿瘤预后。

解读

有研究显示结肠癌切除术后 8周内接受辅助化疗的患者OS改善 ^[9]， 术后并发症及30天再入院与化疗延迟大于术后8周有关 ^[10]， 因 此推测通过 ERAS流程的应用可以减少术后并发症。POWER研究表明，坚持ERAS方案对于改善接受结直肠手术的成年患者的术后结果至关重要。接受ERAS治疗方案较高依从率的患者与依从率最低 的组比较，中度至重度并发症 (OR， 0.34 ; 95% CI 0.25-0.46;P<0.001)和总并发症(OR， 0.33;95%CI，0.26-0.43;P<0.001)都较少 ^[11] 。Aoyama等人利用来自3项合计5530例患者的大型III期随机试验的汇总个体患者数据，评估了术后并发症对结直肠癌根治性手术后生存和复发 的影响。术后 5年的OS和DFS率术后并发症组分别为68.9%和74.8%，无术后并发症组分别为75.8%和82.2% (p<0.001)。此外， 多因素分析表 明，术后并发症是 OS和DFS的重要独立危险因素 ^[12] 。在该研究中，所有患者都完成了辅助化疗，因此提供了明确的证据表明手术并发症 与较差的预后相关，与辅助化疗的加入或辅助化疗的类型无关。另一方面，最近一项基于大人群的回顾性研究显示，直肠癌切除术后术中不良事件与局部复发呈负相关，提示术中不良事件发生的患者应加强随访，尽早发现局部复发 ^[13] 。

减少手术应激

手术对身体造成了严重的创伤，它会造成连续反应的不良事件，通常被称为应激反应。这种反应的典型特征是神经内分泌激素水平的增加和通过上调各种细胞因子激活免疫系统。目前的假设是，未管理的手术应激反应对癌症相关结果有负面影响。事实上， 手术引起的应激是一个非常强大的因素，促进癌症的生长。儿茶酚胺释放和免疫功能受损的结合，两者都是手术应激反应的特征，可能导致胰岛素抵抗状态，这是影响围术期结局的关键致病因素。 ERAS途径的目的是通过循证的围术期措施来减少手术压力，以维持生理稳态并加速恢复到基 线功能。因此，围术期 ERAS 方案， 无论是单独或整体降低手术应激，都将使接受手术的癌症患者受益。

解读

多种 ERAS 要素有助于降低代谢应激反应，包括腹腔镜手术，维持正常体温，避免疼痛，以及通过术前给予术前碳水化合物饮料降低胰岛素抵抗。此外，与传统方法相比， ERAS 在结直肠癌手术中可提高术后免疫功能 ^[14] 。 在一项具有里程碑意义的研究中， Gustafsson等人表明， 在结肠直肠肿瘤手术中，ERAS方案要素遵守≥70%的患者相比<70%的患者，肿瘤特 异性的 5年死亡率降低到42%，HR 0.58 (0.39 - 0.88) ^[15] 。同样，在最近的一项研究中，接受非转移性结直肠肿瘤手术的患者中，依从 性 < 80%的患者3年死亡风险高出3倍以上 ^[16] 。尽管如此，对于长期肿瘤预后，对ERAS方案的较高依从性是否优于较低依从性的证据暂无一致性结论 ^[17] 。

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参考文献

1. Ripolles-Melchor, J., A. Abad-Motos, and A. Zorrilla-Vaca, Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) in Surgical Oncology. Curr Oncol Rep, 2022.

2. Aloia, T.A., et al., Return to intended oncologic treatment (RIOT): a novel metric for evaluating the quality of oncosurgical therapy for malignancy. J Surg Oncol, 2014. 110(2): p. 107-14.

3. Biagi, J.J., et al., Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 2011. 305(22): p. 2335-42.

4. Tankou, J.I., et al., Enhanced recovery after surgery protocols improve time to return to intended oncology treatment following interval cytoreductive surgery for advanced gynecologic cancers. Int J Gynecol Cancer, 2021. 31(8): p. 1145-1153.

5. Nelson, D.B., et al., Enhanced recovery after thoracic surgery is associated with improved adjuvant chemotherapy completion for non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg, 2019. 158(1): p. 279-286 e1.

6. Kim, B.J., et al., The Impact of Postoperative Complications on a Timely Return to Intended Oncologic Therapy (RIOT): the Role of Enhanced Recovery in the Cancer Journey. Int Anesthesiol Clin, 2016. 54(4): p. e33-46.

7. Slim, K. and A. Theissen, Enhanced recovery after elective surgery. A revolution that reduces post-operative morbidity and mortality. J Visc Surg, 2020. 157(6): p. 487-491.

8. Hayden, J.M., et al., Intraperitoneal ropivacaine reduces time interval to initiation of chemotherapy after surgery for advanced ovarian cancer: randomised controlled double-blind pilot study. Br J Anaesth, 2020. 124(5): p. 562-570.

9. Tevis, S.E., et al., Postoperative complications in patients with rectal cancer are associated with delays in chemotherapy that lead to worse disease-free and overall survival. Dis Colon Rectum, 2013. 56(12): p. 1339-48.

10. Chau, I., et al., A randomised comparison between 6 months of bolus fluorouracil/leucovorin and 12 weeks of protracted venous infusion fluorouracil as adjuvant treatment in colorectal cancer. Ann Oncol, 2005. 16(4): p. 549-57.

11. Ripolles-Melchor, J., et al., Association Between Use of Enhanced Recovery After Surgery Protocol and Postoperative Complications in Colorectal Surgery: The Postoperative Outcomes Within Enhanced Recovery After Surgery Protocol (POWER) Study. JAMA Surg, 2019. 154(8): p. 725-736.

12. Aoyama, T., et al., Impact of postoperative complications on the colorectal cancer survival and recurrence: analyses of pooled individual patients' data from three large phase III randomized trials. Cancer Med, 2017. 6(7): p. 1573-1580.

13. Waldenstedt, S., et al., Intraoperative adverse events as a risk factor for local recurrence of rectal cancer after resection surgery. Colorectal Dis, 2022. 24(4): p. 449-460.

14. Ljungqvist, O., Modulating postoperative insulin resistance by preoperative carbohydrate loading. Best Pract Res Clin Anaesthesiol, 2009. 23(4): p. 401-9.

15. Gustafsson, U.O., et al., Adherence to the ERAS protocol is Associated with 5-Year Survival After Colorectal Cancer Surgery: A Retrospective Cohort Study. World J Surg, 2016. 40(7): p. 1741-7.

16. Pisarska, M., et al., Compliance with the ERAS Protocol and 3-Year Survival After Laparoscopic Surgery for Non-metastatic Colorectal Cancer. World J Surg, 2019. 43(10): p. 2552-2560.

17. St-Amour, P., et al., Impact of ERAS compliance on the delay between surgery and adjuvant chemotherapy in hepatobiliary and pancreatic malignancies. Langenbecks Arch Surg, 2020. 405(7): p. 959-966.