关于癌症的Warburg效应的这3点，你知道吗？

在细胞中，糖代谢有2种途径：线粒体氧化磷酸化和糖酵解。糖酵解，是细胞中葡萄糖或糖原在无氧或缺氧条件下，分解为乳酸的同时产生少量ATP的过程【葡萄糖中的许多能量被浪费】。

上世纪30年代，德国生物化学家奥托·沃伯格(Otto Warburg)观察到一种奇怪的现象：即使在氧气充足的条件下，优先选择通过糖酵解而不是三羧酸循环获取能量。【这种癌细胞在有氧状态下的糖酵解方式也被称为“Warburg效应”】

恶性，生长迅速的肿瘤细胞的糖酵解率通常比正常组织高达200倍。当时，Otto Warburg推测这种代谢变化是癌症的根本原因。

（DOI:10.1126/science.1160809）

近年来，癌症代谢领域发生了爆炸式增长，但这些都基于100年前Otto Warburg的这项发现，但人们一直对这个假说有着无休止的争论。

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一个长期困惑研究人员的问题就是为什么癌细胞的代谢会如此与众不同？

葡萄糖是食物中一种常见的单糖，是身体中最常见的营养素之一。癌细胞会摄取大量的葡萄糖，这一点很容易理解，毕竟，随着肿瘤快速生长，每个细胞都必须复制包括其遗传物质DNA在内的全部内容物。

然而，癌细胞似乎会浪费大量的葡萄糖，它们没有从葡萄糖中吸取所有能量，而是将大部分能量作为“废物”——乳酸释放出去，这一点其实很让人费解。【通常来说，细胞代谢的过程是严格调控的，而非浪费的。】

对于癌细胞为什么没有从葡萄糖中获取更多能量，Otto Warburg认为是因为癌细胞中的线粒体受损造成的。现在，科学家早已经知道这不是真的：大多数癌细胞的线粒体功能并未受损，事实上，它在大多数癌症中都很活跃。

癌细胞为什么在线粒体中消耗的葡萄糖如此之少？有一种观点认为癌细胞不喜欢在线粒体中氧化葡萄糖或者癌细胞就是想要浪费地使用葡萄糖。

2022年9月1日，来自美国圣路易斯华盛顿大学Gary Patti教授为首的团队所进行的一项新研究表明，癌细胞的代谢与正常细胞一样，并没有什么特别之处。癌细胞的代谢特性是由转运一些关键营养物的通路在癌细胞中达到饱和导致的。该研究成果发表在Molecular Cell上，题为Saturation of the mitochondrial NADH shuttles drives aerobic glycolysis in proliferating cells。

（DOI:10.1016/j.molcel.2022.07.007）

在糖酵解通路中，甘油醛-3-磷酸会经GAPDH催化氧化成1,3-二磷酸甘油酸，同时将NAD+还原成NADH，那么细胞质中就需要新的NAD+补充以维持GAPDH的活性和糖酵解通路的推动。

已知细胞中NAD+的生成主要由三个酶催化：苹果酸脱氢酶（MDH）；甘油-3-磷酸脱氢酶1（GPD1）；乳酸脱氢酶（LDH）。苹果酸脱氢酶和甘油-3-磷酸脱氢酶1参与的苹果酸-天冬氨酸穿梭（MAS）和甘油-3-磷酸穿梭（G3PS）途径，但是它们需要线粒体转运蛋白的协助，以完成代谢物质从细胞质到线粒体之间的穿梭。LDH参与催化丙酮酸转化成乳酸。

MAS，G3PS和LDH中到底是谁决定了癌细胞的增殖速率？

研究人员首先测试了癌细胞中乳酸释放与细胞增殖速率之间的关系，发现两者之间并没有明显的相关性，但是作者又发现乳酸释放与MDH及GPD1的表达存在一定的负相关。

过表达MDH或者GPD1都会导致乳酸释放的减弱以及细胞增殖能力的增强，这表明细胞的增殖与与线粒体呼吸存在一定的联系。

随后，研究人员将代谢组学与稳定同位素示踪剂相结合，这使他们能够标记葡萄糖的不同部分，以便他们可以在细胞内追踪它，观察物质进入线粒体或从细胞中排出的速度。

研究人员发现，在糖酵解通路的活性较低时，细胞主要通过MAS和G3PS来产生NAD+，但是随着糖酵解活性的不断增强，MAS和G3PS和的还原能力达到饱和，细胞中的LDH活性开始发挥主要作用。

也就是说，不是癌细胞选择进行无氧呼吸，而是癌细胞中的糖酵解通路活性过高，线粒体的负载能力有限。当糖酵解速率超过将糖酵解产生的NADH转运到线粒体内膜上的呼吸链的两个NADH穿梭系统的穿梭能力时，癌细胞不得不主要将葡萄糖转化为乳酸，以维持NAD+的再生。

因此，作为癌症标志的Warburg效应是苹果酸-天冬氨酸穿梭系统、3-磷酸甘油穿梭系统饱和的次要结果，而不是癌细胞增殖的独特代谢驱动因素。

（DOI:10.1016/j.molcel.2022.07.007）

葡萄糖发酵只是癌细胞中线粒体转运系统过饱和的结果，而非促使癌细胞增殖的原因。这一研究刷新了大家对Warburg效应的认识，同时也暗示我们：在癌症的治疗中，葡萄糖代谢可能不是一个非常合适的靶点。

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Warburg效应是癌症产生的原因还是癌细胞代谢改变的结果？

癌细胞代谢的转变受到一些信号转导通路（调控关键代谢酶的转录和活性）中癌基因和抑癌基因异常表达的控制。

受到一些信号转导通路（调控关键代谢酶的转录和活性）中癌基因和抑癌基因异常表达的控制。例如：Akt，Erk1/2和AMPK通路可控制一些糖酵解酶（如：己糖激酶Hexokinase, 磷酸果糖激酶PFK，丙酮酸激酶M2，PKM2）的活性，而Myc可在转录水平对它们进行调节。此外，p53是谷氨酰胺代谢和磷酸戊糖途径 (PPS) 中重要靶标的转录调节因子。

同时，来自肿瘤微环境的压力信号（低氧、高酸度、低葡萄糖和饥饿）也通过各自不同的下游信号通路(如HIF信号)来调节癌细胞代谢。

有研究表明，低氧诱导因子(HIF)的信号影响水平可以增加LDHA 这种酶的表达以促进乳酸生成，以及丙酮酸脱氢酶激酶的表达，从而抑制丙酮酸脱氢酶的活动，限制丙酮酸进入三羧酸循环。

2021年1月19日发表于《美国国家科学院院刊》的研究发现：恶劣的肿瘤代谢微环境会促使细胞出现Warburg效应。

（DOI:10.1073/pnas.2011342118）

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“Warburg效应”中消耗葡萄糖的罪魁并非癌细胞，而是巨噬细胞

2021年4月7日，一篇由美国范德堡大学医学中心的研究人员发表在Nature期刊的研究表明，肿瘤高速消耗葡萄糖的罪魁祸首并非癌细胞，而是肿瘤组织中的非癌细胞——巨噬细胞等免疫细胞。

（DOI:10.1038/s41586-021-03442-1）

他们对患有肿瘤的小鼠使用了两种不同的PET示踪剂，一种用于追踪葡萄糖，另一种用于追踪谷氨酰胺，并在包括结直肠癌、肾癌、乳腺癌在内的六种不同的肿瘤模型中进行了验证。

结果表明，在每种情况下，髓系免疫细胞（主要是巨噬细胞）都吸收了最多的葡萄糖，其次是T细胞和癌细胞，相反，癌细胞吸收了最多的谷氨酰胺。

研究团队进一步发现，不同细胞类型对葡萄糖和谷氨酰胺吸收存在差异，并非因为这些营养物质的不足，而是由特定的信号通路所决定的。