来重新认识一下「巨噬细胞」吧！2022年国自然中超级火热，中标数排名第二

首先，我们来看一张图：

从上表2022年医学部国自然中标各方向的中标数目来看，巨噬细胞的研究已达到达到了591项。

巨噬细胞相关的文章发表量也是很多。在pubmed中搜索关键词“macrophages”仅2022年就有1万4千篇，其中以关键词“tumour-associated macrophages”搜索2022年就有1千篇多发表的文章，

​

既然巨噬细胞的研究都这么火热了，那么就让我们一起来重新认识下它吧！

巨噬细胞概述

提到巨噬细胞，不得不提一个人，俄国生物学家Ellie Metchnikoff（伊利亚·梅奇尼科夫），他对吞噬作用的描述揭开了先天免疫系统的神秘面纱，正是因为这项工作他与提出体液免疫学说的德国科学家Paul Ehrlich（保罗·埃利希）一起被授予了1908年的诺贝尔生理学或医学奖。

巨噬细胞(Macrophage)是单核吞噬细胞系统晚期分化细胞，是机体的主要免疫细胞，在先天性免疫和获得性免疫反应中都起着重要的作用，它由骨髓造血祖细胞发育分化释放进入外周血，随后进一步分化为组织定居的巨噬细胞。

在肝脏中，它们被称为库普弗细胞(Kupffer cell)，但在脂肪组织中被称为脂肪组织巨噬细胞，在皮肤中称为朗格汉斯细胞(langerhans cell)，还有脑组织中的小胶质细胞、骨组织中的破骨细胞、鼻窦组织细胞、肾小球内系膜细胞、肺泡巨噬细胞等都属于巨噬细胞。

单核细胞在分化为巨噬细胞的过程中，形态和功能发生较大改变，主要表现为体积增大、细胞器数量增加、吞噬功能增强并能分泌大量可溶性细胞因子等。

​

（电子显微镜下的巨噬细胞。图片引自耶鲁大学网站）

机体所受到的免疫刺激、分泌的促炎因子以及代谢因素均能够促进单核细胞向外周组织中迁移并分化为巨噬细胞，以增强机体防御，组织重塑和修复。

作为先天免疫的重要部分，它可以直接吞噬杀伤外来的细菌，真菌和寄生虫等病原体。此外，还可以释放多种免疫因子激活其它适应性免疫细胞，为T细胞呈递外来抗原，通过呈递抗原参与激发适应性免疫的功能。

巨噬细胞极化

巨噬细胞在不同微环境和刺激因子的作用下可以向不同的方向极化。根据极化后巨噬细胞的表面标志物及其功能，可将极化后的巨噬细胞类型分为经典活化的巨噬细胞(Classically activated macrophage, M1)和替代性活化的巨噬细胞(Alternatively activated macrophage, M2)两大类。

M1型巨噬细胞能吞噬并清除外来病原体，分泌促炎因子，激活Ｔ细胞的免疫反应，调节并促进Th1型免疫应答，在炎症初期发挥重要作用。M2型巨噬细胞能促进组织修复和伤口愈合，调节Th2型免疫应答，在炎症后期有利于疾病的恢复。

​

（DOI: 10.12703/P6-13）

在炎症反应过程中巨噬细胞的极化能够相互转换，发挥不同功能，在炎症早期M1型巨噬细胞通过释放促炎细胞因子，招募和激活适应性免疫细胞，从而诱导Th1和Th17反应，在促进炎症反应过程中可能会对机体正常组织造成损伤，而当机体处于炎症恢复阶段时，这些细胞可以转化为M2型巨噬细胞，抑制炎症反应，从而诱导Th2反应，参与组织愈合和修复。

（DOI:10.1146/annurev-bioeng-062117-121224）

巨噬细胞与疾病

巨噬细胞功能异常与多种慢性炎症和自身免疫疾病有关，包括肥胖和2型糖尿病、哮喘、动脉粥样硬化、纤维化、癌症、炎症性肠病、多发性硬化症和类风湿关节炎。

不少研究表明，M1巨噬细胞是许多炎性细胞因子的重要来源，如：TNF-1、IL-1、IL-12、IL-18和IL-23，这些已被鉴定为慢性炎症和自身免疫性疾病的重要介质和驱动因素。

​

（DOI:10.1002/adhm.202000818）

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要来源于外周血单核细胞和组织驻留巨噬细胞（TRMs）。巨噬细胞本来它们应该是吞噬和消灭人体内各种外敌的主力，然而一旦到了肿瘤微环境内，它们就立刻开始用各种方式促进癌症进展，还会影响抗癌治疗的效果。

越来越多的研究表明TAMs与癌症的不良预后和耐药息息相关。巨噬细胞被募集到肿瘤部位后，受TGF-β、CCL2、IL-1/4等细胞因子、趋化因子乃至肿瘤组织中微生物的影响，TAMs会进入抑制抗肿瘤免疫应答的2型炎症应答状态，即向M2表型极化，而且还可以细分为许多功能和基因表达不同的亚群。

TAM促进肿瘤和抑制免疫途径，主要通过以下途径：

①通过分泌VEGF、EGF参与肿瘤微血管与淋巴管的生长促进肿瘤细胞增值；

②通过分泌IL-1、CSF-1、MMPs（如MMP2、MMP9）等促进肿瘤细胞的转移和浸润；

③通过产生IL10、PGE2、TGFβ等参与肿瘤细胞的免疫逃逸调控；

④TAM还可通过调控肿瘤细胞代谢以促进肿瘤生长。

​

（DOI:10.1038/s41573-022-00520-5）

TAM与肿瘤治疗

TAM作为促肿瘤生长、转移的重要细胞，因此也可以作为治疗肿瘤的重要靶点，科学家们已经针对肿瘤相关巨噬细胞的相关特性来进行药物开发，可分三种策略：

​

（DOI:10.1038/s41392-021-00484-9）

（1）使其从抑制肿瘤免疫状态变为促进肿瘤免疫状态。

由于TAMs有着一定的可塑性，恰当的治疗手段仍有望让TAMs改邪归正，成为免疫治疗的助力，目前主要在以下几个方向开展：

• 靶向CSF1/CCL2相应受体的单抗类药物。巨噬细胞集落刺激因子（CSF1）和CCL2等多种趋化因子，在肿瘤中单核细胞的募集和形成及其在TME中的功能方面起着重要作用。
• 阻断补体成分的治疗药物。补体系统中的瘦素（lectin）信号通路以及C3a、C5a等成分，都被证实与TAMs向肿瘤微环境的募集和发挥免疫抑制功能有关。
• 靶向炎症小体和IL-1。白介素-1（IL-1）能通过增强TAMs的免疫抑制功能来促癌。除直接靶向IL-1β外，针对免疫通路上游的NLRP3等炎症小体进行抑制，也可能削弱TAMs免疫抑制功能。
• mRNA和miRNA干预手段。已有研究尝试以纳米载体搭载特定转录因子的mRNA，注射到肿瘤部位以在基因层面对TAMs实现重编程，进而逆转免疫微环境抑制状态；基于miRNA的干预手段，则选择了对TAMs分化和极化有重要影响的miR-155等目标，同样在临床前研究中表现出抑癌作用。

​

（DOI:10.1038/s41573-022-00520-5）

（2）激活巨噬细胞

1）利用信号分子

主要是以下三类激活信号：

① CD40。CD40受体是在抗原呈递细胞（包括巨噬细胞）上表达的TNF受体家族的成员。当与活化的辅助性T淋巴细胞表面表达的特异性配体CD40L结合时，它触发TNF、ROS和活性氮物质的产生。这些因子介导巨噬细胞的杀菌和杀瘤活性。

② Toll样受体（TLRs）。

③STING。干扰素基因刺激因子（STING）蛋白接收来自不同细胞质受体的输入，这些受体感测来自病原体以及内源性受损DNA的异位核苷酸，从而产生I型干扰素。

2）以巨噬细胞检查点作为目标

与各种T细胞类似，TAMs的功能也会受到很多检查点的调控。骨髓单核细胞的功能受到许多负调节因子的严格控制，这些负调节因子直接抑制或转移其效应器功能。

其中一些分子（如信号调节蛋白-α（SIRPα）、唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（SIGLEC）和白细胞免疫球蛋白类受体B（LILRB）家族的成员）被称为髓样检查点，类似于T细胞的调节分子。这些在生理上用于保护宿主组织免受不必要的攻击的通路，导致免疫抑制和TAM组织营养功能的激活状态，以逃避免疫系统的识别并增殖。

CD47在正常细胞上表达，作为“不要吃我”的信号，指示表达SIRPα的单核吞噬细胞和中性粒细胞避免宿主细胞被去除。有研究表明，破坏CD47-SIRPα轴的疗法的强度在于同时使巨噬细胞更具吞噬性并增加其抗原负荷，从而增强对T细胞的抗原呈递。

此外，巨噬细胞表面还存在PD-1、TREM2、PSGL1等表达不局限于髓单核细胞系的检查点，利用这些抑制性的检查点逃避抗肿瘤免疫。

​

（DOI:10.1038/s41573-022-00520-5）

3）从TAMs的代谢切入

TAMs功能的改变，以及进入肿瘤微环境后对乏氧、乏营养状态的适应，必然会使TAMs对脂质、氨基酸等物质的代谢过程发生重编程，而HDAC抑制剂、IDO1抑制剂、二甲双胍（抑制糖酵解）等药物都可能在这方面有发挥的空间。

结语

未来，科研人员将利用巨噬细胞来治疗疾病，都需要对组织内巨噬细胞的发育、表型和功能的差异有更深入的了解。为研究巨噬细胞，通常采用一些表型标记物来区分巨噬细胞和其他免疫细胞。

可参考文献“Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies”，DOI：10.1002/eji.201646632.

附参考文献：

【1】Macrophages as tools and targets in cancer therapy，DOI:10.1038/s41573-022-00520-5，IF：112.288，论文下载地址： https://www.nature.com/articles/s41573-022-00520-5

【2】Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies，DOI：10.1002/eji.201646632.

【3】The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment，DOI:10.12703/P6-13

【4】Mechanobiology of Macrophages: How Physical Factors Coregulate Macrophage Plasticity and Phagocytosis，DOI:10.1146/annurev-bioeng-062117-121224

【5】Gold Nanomaterial Engineering for Macrophage-Mediated Inflammation and Tumor Treatment，DOI:10.1002/adhm.202000818

【6】Targeting tumor-associated macrophages to synergize tumor immunotherapy ，DOI:10.1038/s41392-021-00484-9