《结直肠疾病》DC&R专区|每月精选文章:年龄决定II期结肠癌术后辅助化疗的应用

Diseases of the Colon & Rectum (《结直肠疾病》)是美国结直肠外科医师协会（ASCRS）官方期刊，在威科医疗（Wolters Kluwer Health）旗下Lippincott平台出版。DC&R是公认的结肠、直肠和肛门疾病研究的权威期刊，出版原创研究、综述、简短通讯等文章。50多年来，DC&R一直是结直肠外科医生和胃肠病学家在此专业领域中交流与传播外科医学知识和信息的首选杂志。

UpToDate临床顾问【DC&R专区】定期分享DC&R杂志文章的中文翻译版，本文为2022年第10期每月精选文章。

翻译：杜宁超 深圳大学第一附属医院，吴健雄 汕头大学医学院

审校：池诏丞 吉林省肿瘤医院

 摘要 

背景：辅助化疗在II期结肠癌术后的作用仍存在争议，其治疗推荐在很大程度上取决于是否存在某些复发高危因素。

目的：我们尝试定义早发型和晚发型结直肠癌，并明确其临床病理学差异，同时明确这些差异是否影响治疗。我们假设II期结直肠癌的高危因素在不同年龄组之间存在差异，而这将显著影响辅助化疗的应用。

设计：本研究为回顾性队列研究。

设置：本研究为美国国家癌症研究所研究项目，并在癌症委员会指定的医院进行。

患者：本研究纳入国家癌症数据库中Ⅱ期结肠癌术后的患者，记录其临床病理特征。患者被分为青年组（≤45岁），中年组（50~75岁）及老年组（≥75岁）。

主要观察指标：高危临床病理特征的发生率及接受辅助化疗的情况。

结果：共有14 966例患者符合纳入标准。最少有一项高危因素的青年患者（n=489，44%）略多于中年患者（n=3 734，40%）和老年患者（n=1 890，42%）。332例（7%））老年患者接受了辅助化疗，而627例（56%））青年患者和2 854例（30%）中年患者接受了辅助化疗。当限定相关临床病理因素时，年龄与接受辅助化疗独立相关。

局限：本研究为回顾性研究，没有治疗决策的细节。

结论：无论是否存在高危因素，年轻患者通常接受辅助化疗，尽管低危患者的疗效存疑。而老年患者则很少接受辅助治疗。肿瘤内外科医生均应意识到癌症治疗的差异，并在仅根据年龄做出治疗决定时保持谨慎。视频摘要见 http://links.lww.com/DCR/B846 。

关键词：辅助化疗；年龄；结肠癌；Ⅱ期

1、前言

结直肠癌（CRC）是美国癌症相关死亡的第二大原因¹。手术切除结合区域淋巴结清扫是局部进展期CRC的主要治疗方法。随机试验证实辅助化疗对III期患者的生存有利^2-5。然而，辅助化疗在II期疾病中的作用仍然存在争议。一项随机试验显示：II期CRC切除术后全身治疗的获益有显著的统计差异，尽管获益很小⁶。此外，基于国家癌症数据库（NCDB）最近的一项研究发现，在倾向性评分匹配分析中，辅助治疗与总生存期的延长有关⁷。然而，其他随机试验和基于人群的分析则未能发现差异^8-11。现已确定多种临床病理特征被用于归类部分II期患者为高复发风险^12,13。因此，辅助化疗目前被推荐用于具有高危风险且病理证实的II期患者¹⁴。

近年来，50岁以下人群的CRC发病率呈上升趋势，而CRC总体发病率则呈下降趋势¹⁵。早发型CRC患者往往表现为进展期，但与高龄的CRC癌患者相比，其相应分期的预后更好^16,17。在较年轻的人群中缺乏以指南为导向的筛查或为进展期肿瘤的高发生率提供了解释。然而，目前也发现了公认的分子和组织病理学特征，可能导致较年轻人群中的肿瘤快速进展^18,19。尽管多项研究对不同年龄组之间的肿瘤生物学差异进行了调查，但如何将这些信息转化用于指导治疗决策还存在差距。在II期肿瘤中尤是如此，其辅助化疗的益处尚不明确。

在本研究中，我们着手于确定哪些II期CRC患者在手术后中接受了辅助化疗及其原因。为此，我们试图确定早发型结直肠癌（EOCRC）和晚发型结直肠癌 （LOCRC）之间的患者差异及临床病理差异，并明确上述差异是否影响治疗。我们假设II期CRC的高危因素在不同年龄组之间有所不同，这会对辅助化疗的实施有很大影响。本研究的首要目的是比较青年、中年和老年患者的人口统计学特征和高危因素的发生率。次要目的是探讨与Ⅱ期CRC术后接受辅助化疗相关的患者特征。

2、方法

数据来源

我们使用国家癌症数据库（National Cancer Database，NCDB）参与者用户文件（Participant User Files，PUF）进行回顾性队列研究。NCDB是美国外科医师协会癌症委员会（Commission on Cancer,CoC）和美国癌症协会（ACS）的联合项目。数据来源于美国1500家癌症委员会认可的癌症项目。NCDB收集了美国70%的新诊断癌症病例数据，包括患者人口学特征、肿瘤特性、初始治疗和结局等信息。CoC和ACS未对数据进行验证，也不对本研究中所采用的分析或统计方法以及从上述数据中得出的结论负责。我们各自的机构审查委员会豁免了这项研究的审查。

患者人群

评估2010年至2016年诊断的18岁及以上的患者。搜索PUF中已手术切除的结肠和直乙交界区肿瘤的患者，病理分期为II期，AJCC癌症分期手册第8版定义为T3或T4N0。选择使用国际疾病分类肿瘤学专辑第3版（ICD-O-3）形态学编码中的腺癌（黏液癌和印戒细胞癌）进一步缩小队列。拒绝辅助化疗、接受新辅助化疗或基于认知风险未接受化疗的患者被排除在外。微卫星不稳定（MSI）或微卫星稳定性信息缺失的患者也被排除在外。为了进一步消除慢性全身性疾病作为混杂因素的影响，我们只纳入Charlson-Deyo评分为1或更低的患者。为了验证我们的假设，即EOCRC和LOCRC具有不同的生物学特性，我们试图将年轻人群与其他研究人群明确区分开来。同时，为了消除随着年龄增长而符合筛查指南的患者所产生的不确定性，46~49岁的患者也不包括在分析中。队列筛选的详细情况见图1。

图1. 研究队列选择的概述图。检索NCDB参与者用户文件（participant user files，PUF）中包含结肠癌和直乙交界癌的病例。指向右边的箭头框表示被排除在分析之外的患者。高危因素定义为阳性切缘/切缘不确定、T4、淋巴脉管侵犯、神经周围侵犯和分化不良。NET，神经内分泌肿瘤；MSI，微卫星不稳定；MS，微卫星状态。

患者及肿瘤特征

患者被分为青年（≤45岁）、中年（50~75岁）及老年（≥75岁）三组。年龄节点的选择是基于ACS、NCCN和USPSTF的筛查建议^20-22。具体来说，ACS建议对45岁的一般风险个体开始进行筛查，而NCCN和USPSTF则建议从50岁开始。这三家机构都建议对76~85岁的患者只进行选择性筛查。所收集的人口统计学信息包括性别、人种、民族、收入、教育水平、保险状况、肿瘤位置、大小和组织学类型，并在各年龄组中比较其频次。肿瘤特征则由ICD-O-3形态学编码来描述。同时对导致复发的高危病理因素也进行比较，包括pT4分期、淋巴脉管侵犯、神经周围侵犯、分化不良（3级或4级）、切缘阳性或不确定、病理标本中检出的淋巴结少于12枚^11-12。值得注意的是，NCDB没有提供临床危险因素的信息，即是否合并肠梗阻或需要急诊手术。

辅助化疗的应用

为了确定与应用辅助化疗相关的因素，我们收集所有未调整以及协变量分层后的队列中相关因素的出现频率。分析的因素包括年龄、性别、社会经济因素、肿瘤位置、组织学、机构类型和先前定义的高危特征，并进行双变量比较。为了确定上述因素与化疗使用独立相关，我们对双变量分析中有显著统计意义的变量（＜0.05）进行多变量分析。

数据分析

统计分析使用SPSS®软件25.0版（IBM公司，阿蒙克市，纽约州，美国）。分类变量用卡方检验和Fisher精确检验进行比较。采用二元逻辑回归模型进行多变量分析。为避免出现偏倚，回归模型中仅纳入双变量分析中P＜0.05的因素。双侧检验P＜0.05具有统计学意义。

3、结果

患者及肿瘤特征

共有14 966例患者符合纳入标准。其中，1124名患者在年龄在45岁及以下，9 352名患者年龄在50岁至75岁之间，4 490名患者年龄在75岁以上。青年组患者与中年及老年组相比，白人所占比例略低。与青年及中年患者相比，老年组患者没有保险或生活在低收入或低教育水平地区的比例较低（表1）。

不同年龄组间有几种组织病理学特征不一致。值得注意的是，右侧结肠肿瘤的患病率随着年龄的增长而增加（表1）。此外，与中年及老年患者相比，年轻患者中pT4期肿瘤更常见（表1）。中年患者发生分化不良肿瘤和淋巴脉管侵犯的比例最低，而这些因素在青年和老年患者中比较普遍（表1）。神经周围侵犯和切缘阳性/不确定状态在所有年龄组中均相似（表1）。总体来说，年轻患者比中老年患者更多出现至少一种高危因素（图2）。

图2. 按年龄组划分的高危因素发生率。“任何高风险”这列表示各组患者中具有至少1个高危因素的发生率。此外，也展示了辅助化疗的使用频率。LVI，淋巴脉管侵犯（lymphovascular invasion）；PNI，神经周围侵犯（perineural invasion），LN；淋巴结（lymph nodes）。

辅助化疗的应用

我们发现在不同年龄的人群中接受辅助化疗的频次有很大差异。青年组中489例患者接受了辅助化疗（44%），中年组为3 734例（30%），而老年组为1890例（7%）（表1）。此外，老年患者更多接受单药辅助化疗，而大多数青年及中年患者则接受多药方案。值得注意的是，有2 039例符合化疗标准的患者被建议进行辅助化疗但拒绝了。当把这些患者纳入队列中时，我们发现只有12%的老年患者拒绝治疗，相比之下，有13%的中年患者和9%的青年患者拒绝治疗（P＜0.001）。

在至少存在一种复发高危因素的患者中，不同的组别均存在差异。与中年组（n= 1 832，20%）和老年组（n= 243，5%）相比，在有高危因素的情况下青年组患者接受辅助化疗的比例更高（n= 347，31%）。只有13%的具有高危因素的青年患者没有接受辅助化疗，相比之下，中年患者比例为20%，老年患者则为37%。值得注意的是，1/4的年轻患者在无高危因素的情况下接受了辅助化疗，中年及老年患者分别为11%和2%（图3）。此外，在接受辅助化疗的具有高危因素的患者中，75%的年轻患者接受多药联合治疗，中年及老年患者分别为61%和31%。

图3.每个年龄段的化疗使用情况按危险状态分层（≤45，50-75，＞75）。

在单因素分析中，部分人口统计学、社会经济学和组织病理学因素与II期结肠癌术后辅助化疗的使用相关，包括年龄、人种、保险状况、既往恶性肿瘤、肿瘤部位、组织学、肿瘤大小、pT分期、肿瘤分级、淋巴脉管侵犯（LVI）、神经周围侵犯（PNI）、切缘状态、检出淋巴结数量和设施类型（表2）。多因素分析明确了与接受辅助化疗独立相关的数个患者和肿瘤特征，其中最显著的是年龄。青年和中年患者接受辅助化疗的可能性远高于老年患者（青年OR为 19.3，95%CI :15.5~23.9；中年OR 为7.09, 95%CI :6.2~8.2）。与接受辅助化疗独立相关的临床病理因素包括Charlson-Deyo评分为0、pT4分期、切缘阳性/不确定、检出淋巴结少于12枚及存在淋巴脉管侵犯（表2）。

为了更好地描述在特定年龄组中与接受辅助化疗相关的因素，我们进行了以年龄为连续变量的多变量分析。在青年组中，辅助化疗的使用与年龄无关（OR为 1.00，95%CI :0.91~1.1），而在中年及老年组中，辅助化疗使用可能性的降低与年龄的逐年增加相关（中年OR为 0.95,，95%CI :0.94~0.95；老年OR为 0.81,，95%CI :0.78~0.84）。在各年龄组中，最能决定辅助化疗使用的因素是T4期病变的存在。

4、讨论

本研究中证明，与中老年患者相比，青年II期CRC患者存在高危因素的可能性略高，但同时也更可能接受辅助化疗。我们最初假设诸如T4期、分化不良、存在淋巴脉管侵犯或神经周围侵犯、切缘阳性或检出淋巴结少于12枚等，这些已确定的II期高危病理因素是与辅助化疗使用相关的主要因素。但事实上，我们发现患者的年龄才是与辅助化疗应用相关性最强的因素。此外，虽然青年和老年患者相比更有可能存在至少一种高危因素，但即使没有这些因素，前者也更有可能接受辅助化疗。与此同时，老年患者接受辅助化疗的可能性则明显下降，即便存在已被证实的一些高危因素。除此之外，老年患者相比于青年患者更有可能接受单药化疗。虽然我们认可对每个患者进行个体化管理的重要性，但我们也希望辅助化疗的比例能更接近发生高危因素的比例。尽管对于我们的观察可以从多方面解读，但我们相信这些数据提高了所有参与各年龄段II期CRC患者管理的肿瘤内科和外科医生对国家范围内实践模式的认识。

辅助治疗的使用在EOCRC患者中非常普遍，甚至一些患者没有使用辅助治疗的指征。先前的两项研究对军队医疗保健系统的数据进行分析，结果发现在不同分期的青年患者中，辅助化疗的使用率同样很高^16,23。令人惊讶的是，很大一部分接受辅助化疗的EOCRC患者并没有复发的高危因素。鉴于缺少在高危人群之外使用辅助化疗的数据，这一点特别值得关注。尽管多项研究未能证明辅助化疗对II期CRC患者的生存有获益^3,8,9,24，但最近的一项针对具有高危因素患者的研究表明，辅助化疗可能会使其受益²⁵。以下的观点或能合理解释上述发现：首先，临床医生可能认为青年患者接受辅助化疗的耐受性更好，或辅助化疗可以改善肿瘤学结局，尽管这两个观点都缺乏证据。事实上，有研究通过多次实验证明在进展期CRC的化疗效果和耐受性上年轻和年老患者之间没有差异²⁶；第二，一些研究表明EOCRC与LOCRC在生物学行为上有所不同，需要不同的治疗方法¹⁹。

尽管我们确实观察到年轻人群中高危病理特征的发生率略高，但这一发现并不能完全解释治疗模式上的差异。显然，根据我们的数据，组织病理学特征并不是决定治疗的唯一因素。最重要的是，肿瘤医生对年轻和老年CRC患者的不同观点可能会导致不同的治疗方法。毫无疑问，无论患者年龄大小，都需要更多的工具为II期CRC术后患者的辅助化疗制定数据驱动的决策。全面的老年学评估有助于更好地筛选从辅助化疗中获益最大的老年患者，从而制定最佳的治疗推荐²⁷。一些新兴技术，如ctDNA，可能填补这一角色，以帮助临床医生决策²⁸。

虽然量化和明确癌症治疗过程中年龄相关偏见的因果关系是具有挑战性的，但已有研究试图描述其发生率和由此产生的结果^29,30。我们发现，无论是否存在危险因素，老年患者很少接受辅助化疗，这表明存在影响治疗决策的非生物和非数据驱动因素。此外，当老年患者接受辅助化疗时，经常采用单药治疗方案。这种药物的使用不足可能与患者的偏好有关。然而，当评估拒绝化疗的患者队列时，我们发现各年龄组的拒绝率相似。由于拒绝化疗的青年患者的比例略小，年龄组与拒绝治疗的关联有显著的统计学意义。虽然从最终分析中排除了拒绝化疗的患者，但这可能没有考虑到医患共同决策问题，即患者表示不想接受进一步的治疗，因此没有被建议进行辅助化疗。早发型结肠癌会给患者和临床医生带来情感负担，但可能在老年甚至中年患者中不存在。辅助治疗的风险获益比在年龄谱两端的患者中可能看起来确实存在差异；但我们并不能忽略就执业者而言年龄偏见可能仍然存在，尽管有数据表明老年患者与年轻患者从CRC辅助化疗中有相同的获益，而没有额外的不良反应^9,31,32。因此，理论上辅助化疗的使用率在不同年龄组中不应如此不一致。我们的研究结果与之前一项对III期CRC患者的研究结果类似，该研究表明，尽管辅助化疗对淋巴结阳性的患者明确获益，但在老年患者接受辅助化疗的频率远低于年轻患者³³。重要的是要认识到，高龄不等于疗效降低，也不意味着对单药或多药治疗的耐受能力下降。

除了化疗的使用外，不同年龄组CRC患者的肿瘤特征也存在一些差异。例如右半结肠肿瘤在中年但及老年患者中更为常见，这与以往的报道一致^34,35。令人惊讶的是，即使在限定了年龄和高风险因素这些变量的情况下，相比于左半CRC，右半CRC患者尽管公认预后较差，但接受辅助化疗的可能性更小。虽然右侧肿瘤更可能是微卫星不稳定型（microsatellite instability, MSI），并因此不能从辅助化疗中有相同的获益，但本研究除外了MSI肿瘤。值得注意的是，尽管右侧肿瘤患病率较高，但老年患者中的高危组织病理特征，如LVI、PNI、pT4肿瘤的发生率却与其他年龄组相似或更低。

本研究存在局限性。与其它回顾性分析一样，存在为测量的混杂因素，如果不相应调整可能会改变结果。例如，许多患者缺乏相关信息，如化疗给药和可能改变结局的高风险因素。此外，许多可能影响治疗决策的肿瘤学数据经常缺失或未被NCDB收集，如突变状态、微卫星稳定性和肿瘤出芽。我们试图通过排除数据缺失或模糊的患者来减少这一问题。此外，回顾性队列研究也可能受到选择性偏倚的影响。虽然我们使用了经过高度筛选的研究人群以消除混杂因素，但或许依然存在患者层面上可能影响辅助化疗决策的信息未被NCDB所获取。例如，在肿瘤治疗决策时，衰弱状态、体力状态和术后恢复时间通常被考虑在内。遗憾的是，这些指标并未被NCDB获取，因此也未纳入我们的研究中。最后，虽然NCDB明确记录了使用药物的剂型，但没有关于化疗类型和持续时间的详细信息。涵盖剂型、化疗持续时间和整体耐受性的更详细的研究有助于进一步了解辅助化疗的使用模式。

总之，我们的研究表明，与青年和中年患者相比，老年患者的高危因素的发生率仅有微小差异，但其接受辅助化疗的比例明显降低。而年轻的CRC患者，无论是否存在危险因素，则更多的接受辅助化疗，尽管辅助化疗对无高危因素患者的获益存疑。内外科肿瘤医生都应该意识到可能导致癌症治疗差异的偏差，并在仅根据年龄做治疗决策时保持谨慎。

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