运动神经元病的临床表现

临床症状和体征

运动神经元缺失会导致ALS的主要临床症状和体征。这会对肢体、延髓、身体中轴部分和呼吸功能造成损害。

起病部位和节段(颅、颈、胸或腰骶段)、扩散的模式和速度以及UMN和/或LMN功能障碍程度的不同，导致该病在不同个体间的表现存在显著差异。

初始表现 — ALS的初始临床表现可发生于身体任何节段(延髓、颈、胸或腰骶段)，可能表现为UMN(或LMN参见症状或体征。不对称的肢体无力是ALS最常见的表现(80%)。上肢起病大多以手无力为先兆，但也可能自肩胛带肌开始。“裂手综合征(split-hand syndrome)”是指ALS中一种常见的肌无力和萎缩形式，主要累及正中神经和尺神经支配的外侧(鱼际)手内在肌，而内侧(小鱼际)肌肉相对不受累。ALS下肢起病大多以足背屈无力(足下垂)开始，而以近端骨盆带肌起病的情况较少见。 

20%的患者从延髓段开始发病，最常表现为构音障碍或吞咽困难。

ALS起病的较少见类型包括呼吸肌无力(1%-3%)[35]、肢体和延髓肌的广泛无力(1%-9%)、表现为头下垂或躯干伸展无力的中轴性起病、以及体重下降伴肌肉萎缩、肌束颤动和痛性痉挛[1]。 

上运动神经元症状 — UMN丧失导致动作缓慢、不协调和僵硬，但肌无力相对不明显。手臂或手部的UMN症状包括灵活性差，因此完成日常生活活动有困难。腿部UMN症状表现为痉挛步态伴平衡力差，可能包括自发性腿部屈肌痉挛和踝阵挛。

构音障碍和吞咽困难是最常见的延髓UMN症状。UMN或痉挛性构音障碍会产生一种特征性的声音发紧伴言语迟缓。UMN吞咽困难源于吞咽肌肉收缩缓慢和不协调，这可能导致呛咳和窒息。

另一个常见的延髓UMN症状是假性延髓情绪综合征。表现为不恰当地哭、笑或打哈欠。这可能作为ALS的一种早期表现发生或在ALS病程中发生。所观察到的情绪常为心境不协调，或可能由假性延髓情绪发生前不会引出这类反应的刺激所触发。患者还诉一旦开始哭或笑就很难停下来。

UMN延髓功能障碍还可导致喉痉挛。这是喉部的一种短暂的(通常<30s)反射性关闭，最常发生在误吸食物颗粒或液体(包括唾液)后。患者通常描述喉部有挤压感，伴吸气受损和说话困难；或许可闻及喘鸣。

UMN延髓功能障碍的其他表现可能包括咬肌张力增高和张嘴困难。严重时，这种现象称为牙关紧闭。有时，可能出现不自主的牙关紧闭并咬住舌和面颊的两侧。

中轴性UMN功能障碍可能导致僵硬和失平衡。

下运动神经元症状 — LMN丧失可导致肌无力，通常伴肌肉萎缩及肌束颤动。肌肉痛性痉挛也很常见。

手无力会导致操作小物件(如按钮、拉链和硬币)及使用书写工具困难。近端手臂无力导致难以抬高手臂至嘴角水平或超过头顶。这可导致洗澡、穿衣、梳洗和进食困难。足和踝无力会导致绊倒、跨阈步态及跌倒。近端腿无力可导致难以从椅子上起身、爬楼梯困难，以及难以从地板上起身。平衡能力也可能受到影响。

构音障碍及吞咽困难也可源于LMN损害。构音障碍可能是由舌、唇或腭无力所致。通常表现为言语不清并可能带有鼻音。声音嘶哑可能由相关的声带无力所致。吞咽困难的原因为：舌无力伴口腔期吞咽中断，或咽缩肌无力伴咽期吞咽中断，或是两种情况同时存在。舌无力可能导致食物滞留于面颊部和牙龈之间。咽无力常表现为吞咽食物、液体或分泌物(如唾液或黏液)时出现呛咳和窒息，可能导致误吸。

LMN面上部肌无力可能导致眼闭合不全。面下部肌无力更常见，可能导致唇闭合不严，从而可能引起流涎或多涎(特别是有相关吞咽困难的患者)。LMN咬肌无力可导致咀嚼困难；严重时，嘴可能无法闭合。LMN翼状肌无力可能导致张嘴及下颌左右移动困难。严重的咬肌和翼状肌无力可能造成颞下颌关节脱离。

累及躯干和脊柱的LMN肌无力可能会导致抬头困难、保持直立姿势困难以及腹部膨隆。

LMN膈肌无力导致进行性呼吸困难，呼吸力量越来越弱，最后发展为休息时和说话时出现呼吸困难且说话音量减弱。膈肌无力还可能导致端坐呼吸及睡眠呼吸障碍。

位于动眼神经[颅神经(cranial nerve, CN)Ⅲ]核、滑车神经(CN Ⅳ)核和外展神经(CN Ⅵ)核的眼外运动神经元要到病程很晚期才会受损。选择长期机械通气的患者临床病程更长，此病程可能包括进行性眼球运动困难。这最终可能发展为闭锁状态(locked-in-state)，即一种以无法移动任何随意肌为特征的临床情况。这类患者可能处于警觉和清醒状态，但完全无法交流。

认知症状 — ALS与额颞叶行为和执行功能障碍之间存在确切的联系，后者可能出现在UMN和/或LMN功能障碍开始之前或之后。认知损害模式包括执行功能、语言及字母流畅性障碍，记忆和视空间功能相对不受累。常见的行为改变包括情感淡漠、同情/共情缺失、进食行为改变、脱抑制和持续言语。

虽然ALS患者大多没有显性痴呆，但1/3到1/2的患者存在一定程度的认知和行为功能障碍，并且随着病情进展越来越常见。一项纳入161例ALS患者的横断面研究中，应用爱丁堡ALS认知和行为筛查量表(Edinburgh Cognitive and Behavioural ALS Screen, ECAS)评估了ALS特定认知损害的发生率，结果显示，发生率从King临床分期1和2期患者中的18%到4期疾病(营养或呼吸衰竭)患者中的39%不等。1期、2期和4期患者分别有18%、27%和65%存在行为损害。延髓功能障碍是认知和行为问题的独立预测因子。 

大约15%的ALS患者满足FTD的标准[39]。回顾性数据提示，伴FTD的ALS患者比具有正常执行和行为功能的ALS患者生存期更短[47]。ALS伴FTD可能是一种家族性疾病。

自主神经症状 — 虽然自主神经症状不是ALS的初始表现，但随着疾病进展可能会出现。便秘频繁出现，且可能是多因素所致。已证明存在结肠运动迟缓。与咽肌无力相关的稀薄液体吞咽困难可能导致脱水，从而加重便秘。随着疾病进展，也会出现与胃排空延迟相符的早饱感和腹胀症状。不伴尿失禁的尿急常见，而尿失禁并不常见。

一些患者主诉多汗，但ALS是否伴随出汗功能障碍尚存争议。一项研究发现，ALS早期存在交感神经活性异常伴多汗，而随着疾病进展汗液生成减少。

已有关于ALS伴自主神经功能紊乱的报道。例如，一例日本ALS 1[超氧化物歧化酶1型(superoxide dismutase type 1, SOD1)Gly93Ser]家族的患者由于交感神经过度兴奋出现显著的感觉障碍、排尿异常和血压波动。另一例处于闭锁状态的、罕见SOD1突变(Val118Leu)相关性ALS患者在自主神经衰竭后出现了心搏骤停。神经病理学显示广泛的神经变性，包括延髓和脊髓自主神经核变性。

帕金森综合征和核上性凝视麻痹 — 帕金森综合征的锥体外系症状和体征可能出现于UMN和LMN症状出现之前或之后。这些锥体外系表现可能包括面具脸、震颤、运动徐缓及姿势不稳。

有时会出现类似于进行性核上麻痹的核上性凝视异常。一项病例报告报道了一例以ALS的症状和体征、同时伴有类似进行性核上麻痹的临床特征而就诊的男性患者，尸检显示了UMN和LMN变性以及广泛(包括基底节在内)的TDP-43包涵体病理改变的证据。

感觉症状 — 20%-30%的ALS患者可能出现感觉症状，但感觉检查通常正常[1,57]。ALS患者，特别是症状始于肢体远端的患者，诉异常麻刺感的情况并不少见。当问及有无感觉缺失时，这些患者通常予以否认，而体格检查也未发现客观感觉缺失。然而，有时客观感觉缺失可能作为ALS叠加综合征的一部分出现，且可能出现在运动症状出现之前或之后。即使患者的体格检查未发现感觉障碍，电生理学检查也可能显示感觉神经传导波幅降低和/或体感诱发电位检查显示后索传导减慢。无论个体是否出现感觉缺失，尸检可能显示感觉传导通路中变性的证据。

疼痛 — ALS患者出现的伤害性疼痛可由多种因素引起，包括活动减少、肌肉痛性痉挛、肌痉挛状态和合并症[62,63]。活动减少易引起皮肤破溃和肌肉骨骼疼痛。呼吸系统症状和干预可导致疼痛，无创通气面罩可引起患者不适和皮肤破损，抽吸分泌物及称重和牵拉呼吸机软管会造成一定刺激。此外，部分ALS患者可能出现疼痛伴神经病理性特征(如感觉异常、触诱发痛和痛觉过敏)。虽然程度一般为轻至中度，但ALS晚期的疼痛可能非常严重，需要采用镇痛药和镇静剂治疗

2017年发表的一篇系统评价发现ALS患者中的疼痛发生率为15%-85%。这些结果的不一致是因为所纳入的研究存在方法异质性且样本量相对较小。

疾病进展的临床类型 — ALS是一种持续进展性疾病，其临床病程几乎总是呈线性，具有相对恒定的斜率。虽然不同个体进展的速率不同，但病史通常反映病情随着时间的推移而逐步、进行性加重，其间不会发生缓解或急性发作。

症状最初在起病节段内扩散，随后以相对可预测的形式扩散至其他区域[1,21,66,67]。单侧上肢起病患者最常见的扩散模式(约占60%-70%)为先是对侧上肢，之后是同侧下肢，然后是剩下的对侧下肢，再然后是延髓肌。单侧下肢起病患者最常见的扩散模式(约占60%-70%)为先是对侧下肢，然后同侧上肢，然后是对侧上肢，再然后是延髓肌。延髓起病患者最常见的扩散模式为先是一侧上肢，然后是对侧上肢。

危及生命的特征 — ALS持续进展最终出现以下1种或2种危及生命的情况：神经肌肉呼吸衰竭和吞咽困难。呼吸肌无力可能是疾病的首发表现，但更常在进行性肢体和/或延髓肌无力数月或数年后出现。

进行性神经肌肉呼吸衰竭是ALS最常见的死亡原因。在美国，当呼吸损害变得严重时，5%-10%的患者会选择气管造口术和永久性通气。

同样地，进行性吞咽困难可能为疾病的初始表现之一，也可能在进行性肢体和/或其他延髓肌无力数月或数年后出现。吞咽困难会造成误吸食物、液体或分泌物并最终导致肺炎的风险，还可能导致营养不良和脱水。选择胃造口插管以及积极处理分泌物可以尽量减少这类情况。

从症状发作起计算，患者的中位生存期为3-5年。然而，约10%的ALS患者可以存活10年或更久。生存期超过20年的情况可能出现但很罕见，这部分取决于患者及其家属做出的治疗决定。