感悟 | “关键的一根木材”——记一个令人印象深刻的凝血异常病人

   “你见过木材拥塞吗？在基阿连山脉侧面，穿过高海拔森林的湍急河流，你可能会见到这一画面……大量刚砍伐的木材顺着水流运往下游，在一个旋涡处，一根木材卡住了，所有的木材开始彼此交错，谁也过不去。它们停下来，搅动甚至断裂，很快就堆起了一座木材山。

    伐木工人开始寻找造成拥塞的那根木材，堵住所有木材前进的罪魁祸首——或者说，那“关键的一根”。他找到了！拖拽，转动，牵拉——它掉出来，被冲走了。接着，就好像梅林的魔杖挥过，高耸的木材墙坍塌了，大堆木材顺着水流一拥而下。

    调查一桩复杂的案件，我年轻的朋友，有时就像面对拥塞的木材。我们的木材——我们的线索——急着奔向一个终点。突然，一条线索卡住了，剩下的那些仍然顽固地试图前进，很快堆成了一座山。

扮演伐木工角色的侦探出面了，他找到那“关键的一根”，哈！顽固的线索驯服了，迅速在急流中列队前进，视野开阔、明晰，奔向远处的木材厂——也就是案子的真相。

——古斯塔夫·古腾堡博士

于一九二〇年十一月二日

在斯德哥尔摩警察学校招生会上的演说”

——摘自《荷兰鞋之谜》（埃勒里·奎因）

01—一个病例

   2021年2月1日，星期一，这天令我印象很深刻。因为这天是我刚刚从神经内科重症监护室调到普通病区的第一天，就遇到了这样一个小病人。

患儿女性，14岁，入院时间：2021-2-1

主诉：行走不稳4月，加重伴双上肢活动笨抽2月。

现病史：患者缘于4月前无明显诱因逐渐出现行走不稳，表现为双下肢活动不协调，无法独自骑自行车，扶栏杆尚可下梯，平地行走尚可，未予重视。此后上述症状逐渐加重，2月前逐渐出现写字时动作变慢、字体结构松散，伴情绪易怒，无肢体麻木无力，无意识不清、四肢抽搐，无言语不清、吞咽困难、饮水呛咳，至我院心身科就诊行头颅MRI提示“双侧额顶枕皮层区及双侧半卵圆中心多发病变，可疑代谢障碍性疾病，不除外炎性病变，请结合临床，进一步检查”，之后至外院就诊行头颅CT提示“双侧半卵圆中心稍低密度灶，建议MR进一步检查，透明膈增宽”，行腰椎穿刺术及抽血化验检查（见下文“辅助检查”），给予营养神经等治疗，症状无明显好转。为求进一步诊治来我院，门诊按”颅内病变性质?”收住我病区。发病以来食欲稍差，精神休息尚可，大小便正常。

既往史：2年前因外伤致”左侧髌骨移位”，之后出现左下肢深静脉血栓，给予利伐沙班间断抗凝1年余，近20余天未用抗凝药。1年前因“胸痛”在外院诊断“病毒性心肌炎”，治疗后症状消失。2月余前因发热在外院就诊，查血常规提示“血红蛋白70g/L”，给予抗感染3天治疗后症状消失，未进一步诊治。2月前左足外伤后出现左侧足趾间破溃，定期换药，目前已结痴。患者2天前行腰穿后出现头痛，起身后加重，伴呕吐，平卧后头痛消失。否认其他既往疾病史。

入院查体：体温：36.5℃，脉搏：119次/分，呼吸：18次/分，血压：108/90mmHg。左足因皮肤破溃予敷料包扎，心肺腹查体未见明显异常。专科查体：意识清楚，查体欠合作。高级认知功能未见异常，颅神经查体见双眼外展不到位（露白约3mm），四肢肌力均5级，四肢肌张力稍高；未见不自主运动；双侧指鼻试验、轮替试验及跟膝胫试验均欠协调，四肢深浅感觉均未见异常。双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射、桡骨膜反射均活跃，双侧膝腱反射明显活跃，双侧跟腱反射亢进，无髌阵挛，双侧踝阵挛阳性，双侧Hoffmann征Rossolimo征阳性，右下肢Babinski征、Chaddock征可疑阳性（配合欠佳），右下肢0ppenheim征、Gordon征均阴性，左下肢因敷料包扎故未查。颈抵抗，颏胸4横指（配合欠佳），Kernig征、Brudzinski征阴性。

辅助检查：

① 头颅MRI（2021-01-26我院）：双侧额顶枕皮层区及双侧半卵圆中心多发病变，可疑代谢障碍性疾病，不除外炎性病变，请结合临床，进一步检查”。

② 头颅CT（2021-01-29外院）：双侧半卵圆中心稍低密度灶，建议MR进一步检查，透明膈增宽。

③ 化验（2021-01-29外院）：

（1）腰椎穿刺术：初压220mmH20，末压160mmH20，脑脊液细胞学提示：红细胞0×106/L，白细胞6×106/L，脑脊液生化：微量总蛋白：227mg/L，糖、氯化物正常，细菌涂片、真菌涂片、抗酸染色、墨汁染色均未见异常。

（2）免疫指标等化验：血常规：血红蛋白66g/L。抗核抗体谱+血管炎自身抗体五项：抗核抗体：1：3200阳性，抗Ro-52抗体阳性，pANCA阳性，MPO阴性；免疫球蛋白：IgE667IU/ml，IgA、IgG及IgM正常；补体：补体C3 49mg/dl、补体C 43mg/dl；血沉96mm/h。

综上，定位：双侧大脑半球皮质、皮质下，定性：炎性。

初步诊断：1.颅内病变待查：中枢神经系统血管炎（疑诊）；2.贫血（中度）

02—波澜起伏的治疗过程

住院第一天（2-1）

将患儿收住院，问病查体，常规开抽血医嘱，无特殊。这小病人的表现是小脑性共济失调，我想。患儿看起来一般情况还可以，就是贫血还挺严重，免疫指标异常明显，收住院就是要查查可能的原因了。

住院第二天（2-2）

因患儿在外院查血提示免疫指标有异常，因此请免疫科会诊，准备次日完善自身免疫性疾病的一套相关抽血化验，此时，免疫科医生考虑患儿尚不除外ANCA相关性血管炎。

实际上，神经内科所遇到的免疫相关疾病也不少，但是令人在意的是，这天还遇到一个特殊情况。

检验科打电话报APTT危急值（89.6s，正常值22.7-31.8s），血常规提示血红蛋白84g/L，这个血红蛋白尚可以接受，但是APTT令人无法接受，实在太高了，这个指标明显升高代表着患儿有明显的出血倾向！

我在接到这个危急值电话后，立刻让护士重新抽血凝全套项目，让尽快送走、重新复查。此时，我让家属查找三四天前外院住院时是否查过血凝指标，结果发现当时的APTT同样高得惊人（95.4s），但是患者暂时没有出血表现。

患儿在入院前三四天的外院凝血结果，APTT 95.4s

这个APTT结果真是令人抓狂。

在向教授汇报患儿病情后，我们决定：这个患儿APTT明显升高，要输血浆改善凝血。毕竟，我们都非常担心患儿有可能出现大出血，如果真的出现这个情况，那就太糟糕了。因此，我迅速跟家属签署输血同意书，抽交叉配血，拟输注新鲜冰冻血浆，患儿家属很配合，当即同意输血治疗。当日，我们迅速取回了新鲜冰冻血浆，准备在输血后再次复查相关指标。患儿在输血过程中出现发热，体温由正常升至37.5℃，我们观察病情后继续给予缓慢输血，在输血结束后复测体温为38.4℃，给予一般物理降温后体温逐渐恢复至正常。

输血后，我给患儿复查血常规，又得到了一个令人无语的结果——血红蛋白62g/L。在请示二线后，我跟家属谈了话，给患儿报了病重——不管怎样，当天两次血常规提示血红蛋白明显下降（2021-2-2血红蛋白：第一次84g/L，第二次62g/L，一下子掉了22g/L），不能排除有活动性出血，得赶紧申请输注红细胞。鉴于患儿还有凝血功能异常（APTT明显升高），且之前输注的新鲜冰冻血浆200ml量并不多，可能对APTT指标改善有限，于是这次我们决定再次申请输血——同时申请红细胞和血浆（悬浮红细胞2U+新鲜冰冻血浆200ml），后续根据复查结果决定是否继续输血。

由于当天我不值班，于是我跟值班医生陈医生嘱咐给患儿上了心电监护（因为担心有出血征象，所以特别注意要监测血压和心率），密切观察病情变化，请值班二线看患儿、必要时请值班二线和患儿家属谈话。由于目前暂时没有发现活动性出血，我嘱咐值班医生一旦发现有活动性出血征象（如突然呕血、便血或血压突然下降等），要迅速汇报值班二线并报病危，随时准备转监护室治疗；而如果患儿夜里平稳，则第二天早上复查血常规、血凝全套。

这天夜里，我接到值班医生的电话，说输血科打来电话，第二次申请的红细胞，在配血时查到Coombs试验阳性，血清检测出自身抗体，只能输注洗涤红细胞。但是，这个红细胞他们需要进行洗涤，每一步洗涤都需要患者另外掏钱，洗涤的过程可能长达3至4个小时，另外，即使洗涤完了也有可能产生免疫反应的可能，也就是“洗不干净”。

入院第二天，输血科血型免疫血液学检查报告

当晚值班医生在跟患儿家属沟通后，患儿家属态度非常积极，表示为了孩子愿意掏这个费用，因此对红细胞的洗涤过程就继续进行了。此外，值班医生很细心，在申请输血前咨询了血液科和输血科，两个科室都说虽然Cooms试验阳性，但是输注血浆是不影响患儿的，因此血浆可以照常输注。还好，在第二次给患儿输注血浆时，过程比较顺利，患儿未出现发热。

而输注红细胞这边就比较波折了——红细胞一直洗涤到最后，还是无法洗涤干净，所以最终还是没有给患儿输红细胞。幸亏患儿夜里比较平稳，未见有活动性出血，我悬着的心终于放下一点，等待第三天早上复查血常规，看看血红蛋白复查的情况。

住院第三天（2-3）

患儿又复查了血红蛋白和APTT，APTT有下降趋势，血红蛋白无明显下降，这让我们都松了一口气。

结合患儿外院的异常免疫指标以及Coombs试验阳性结果，目前非常倾向患儿有免疫性疾病了。我们非常忠实地执行了免疫科的会诊意见，在入院第三天的早晨抽血送了很多免疫相关的化验。这个患儿的确病情复杂，于是这天上午忙忙碌碌，整理资料，准备下午的全院大讨论。

在下午的全院大讨论中，各科教授集聚一堂，各抒己见，这时恰好有重要的化验结果出来：狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白1抗体明显升高！结合患者病史、体征及化验检查，免疫科贾教授考虑诊断系统性红斑狼疮明确，神经精神性狼疮不除外。

既然狼疮诊断明确，那么治疗也随之而来。我们在免疫科的指导下，给予患儿相应的免疫调节治疗。患儿在后续治疗的过程中病情非常稳定，并没有出现什么惊天动地的桥段，反而是平平静静，指标逐渐好转，跟入院前三天那令人紧张的经历比起来，竟然有种恍如隔世的感觉。

心情稍有放松后，我内心的疑问又浮上水面了：患儿身上一直存在一个矛盾点——血红蛋白掉得快，凝血提示APTT明显延长，给我们吓得够呛，就怕哪里有活动性出血，但是一直都没有找到证据，患儿的身上也没有出血点，也没有咯血、呕血、便血，甚至在大便里连隐血都没有，真是奇怪。

这究竟是怎么回事呢？

03—“关键的一根木材”

我有个疑问：会不会是疾病本身影响了血凝结果呢？

有一个小小的线索，让我把狼疮抗凝物和凝血全套指标联系了起来，那就是患儿其中的一张血凝全套的单子，如下图所示：

患儿的血凝全套和狼疮抗凝物在同一张化验单上

一般来说，同一个检测室的化验才有可能出在一张单子上，比如“肝功+肾功+心肌酶谱+电解质”这一套就是在生化室里进行检测。之前开化验单时，总以为狼疮抗凝物是免疫指标（毕竟系统性红斑狼疮是免疫性疾病）并在免疫室检测；而血凝是凝血指标，是在血凝室检测的。但是，血凝全套和狼疮抗凝物同时出现在同一张化验单上，这说明两类指标的结果都是一个血凝检测室出的，它俩很可能有关联。毕竟，这个指标叫做狼疮抗凝物！

我抱着试一试的态度，在文献搜索栏里打下“系统性红斑狼疮 血凝”几个字，结果一查，还真有这样的文献。我又查了些微信的帖子，果然看到有相关病例的描述。

狼疮抗凝物（LA）是一类免疫球蛋白复合物，在体内可以与β2-糖蛋白1、凝血酶原等蛋白质结合，进而与带负电荷的磷脂形成抗磷脂复合物，抑制与磷脂相关的前列环素、蛋白C等内源性抗凝物质的功能，诱导血管内皮细胞凋亡而引起血栓。[1]

LA首先在系统性红斑狼疮患者身上被发现，是一种针对带负电荷磷脂的自身抗体，是抗磷脂抗体的一种。体外试验中LA可以结合试剂中的磷脂，引起因子激活中的磷脂缺乏，降低内源性凝血反应速度，导致APTT延长。[2]

看来，这个患儿APTT令人胆战心惊的升高是种“假象”。这个例子有点像那种EDTA相关的假性血小板减少的例子，都是与试剂相关，而非真实的指标变化。

我对比了患儿先后几次的凝血结果和血常规结果。

注：血红蛋白正常参考值：120-140g/L，APTT正常参考值：22.70-31.80s。

我心里有些激动。虽然我过去也在免疫科轮转过，见过不少狼疮患者，但是我并没有留意过他们的血凝指标有什么问题。在我们神经内科，也免不了与系统性红斑狼疮有亲密接触，总会零星地遇到一些系统性红斑狼疮患者。这个患儿的情况对于我或者我的同事们而言，显然是一个崭新的情况，毕竟，来神经内科就诊的狼疮患者在临床表现上不一定典型。因此，如果了解狼疮和异常血凝结果之间的关系，说不定在以后遇到类似的异常指标时，这种印象能够成为诊断狼疮的一个重要突破口。

然后，我试着打了检验科血凝检测室的电话，专门联系了为这个小患儿做检测的颜老师，向她说明了我打电话的原因，以及我的疑问。颜老师认真又仔细，她详细听了我的问题之后，把患儿的血样仔细做了研究，特别她把血样做了不同倍数的稀释，然后对比起来：

2021-02-08颜老师为患儿的标本做了稀释之后，手写的标本结果对比记录

（当然，因为患儿应用了激素和丙球，所以对凝血因子全套的结果有些影响）

颜老师说：对比2-3和2-8的凝血因子全套结果，将2-8的结果稀释后（稀释至1/2及1/8）检测凝血因子并与之对比，可以看到内源性因子（VIII、IX、XI、XII）都随着稀释倍数的增加有所回升，基本上回到了相对正常的水平。但是，狼疮抗凝物这种抗体还是有一些异质性的，可能无法稀释成一个完全正常水平的结果。这个孩子有自身免疫性疾病、且输过血，血液里还有一些其他自身免疫性抗体，考虑这些抗体多少都会对凝血因子指标有干扰，所以才会导致之前的凝血指标明显异常，但这个患者的情况比较复杂，最好结合临床表现和其他检查结果，以综合分析病情。

到这里，基本上能够确定了：患儿的血凝指标异常，与狼疮抗凝物等免疫复合物有关，而非患儿本身的凝血指标异常升高。

看来，“狼疮抗凝物”就是在这个病人诊治中那“关键的一根木材”！

04—随访

这个病人最终诊断为“1.脑病：狼疮性脑病（疑诊）；2.系统性红斑狼疮；3.抗磷脂抗体综合征（疑诊）”。回顾一下她的既往史，估计是因为她的自身免疫性疾病，所以她的下肢静脉血栓才断断续续治疗了1年，左脚破溃也反反复复、没能痊愈吧。

之后我多次对这个小病人进行了随访，从神经内科出院后，她到免疫科继续治疗狼疮，行走不稳等小脑性共济失调症状也逐渐改善（此病人的小脑性共济失调考虑与狼疮有关，有兴趣的同道可查阅相关文献，目前已有相关报道）。

这个病例令人印象十分深刻，它也时刻提醒我自己，疑难病例尤其要关注细节，也许那“关键的一根木材”就隐藏在其中。

参考文献：

[1]乔斌, 龚卫杰, 李艳. 狼疮抗凝物阳性系统性红斑狼疮患者凝血功能研究[J]. 国际检验医学杂志, 2020, 41(12):4.

[2]付璐, 李洁, 董丽梅,等. 3种APTT试剂对LA的初筛价值[J]. 检验医学, 2019, 34(9):3.