慢性乙型病毒性肝炎的治疗与用药

控制目标

一、治疗目标：

1、最大限度地长期抑制HBV复制[106,176-177]，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。

2、对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈（或功能性治愈）[106,176,178-180]，即停止治疗后仍保持HBs Ag阴性（伴或不伴抗-HBs出现）、HBV DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常、肝脏组织病变改善。但因患者肝细胞核内ccc DNA未被清除，因此存在HBV再激活和发生HCC的风险。

经典用药

一、核苷（酸）类似物治疗

（一）核苷（酸）类似物（nucleoside/nucleotide analogues，NAs）药物分类 [312]

1、恩替卡韦（entecavir，ETV）

（1）成人：口服本品，每天一次，每次0.5 mg。拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1 mg（0.5 mg两片）。

（2）儿童：体重32.6 kg或以上患者每日剂量应该为本品0.5 mg，伴或不伴食物给药体重小于32.6 kg患者应该使用口服溶液。

（3）肾功能不全：肌酐清除率<50 mL/min的患者[包括接受血液透析或持续性非卧床腹膜透析（CAPD）治疗的患者]应调整用药剂量。推荐剂量如表1。

表1 肾功能不全患者用法用量

2、富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）

（1）对治疗慢性乙肝成人和≥12岁儿童患者的推荐剂量：

对慢性乙肝的治疗：剂量为每次300 mg（一片），每日一次，口服，不受饮食影响。

对于慢性乙肝的治疗，最佳疗程尚未明确。体重小于35 kg的慢性乙肝儿童患者中的安全性和疗效尚未研究。

（2）肾功能不全患者剂量见表2。肾功能不全时的推荐剂量表。

表2 根据肌酐清除率调整用药

（3）接受血液透析的患者，推荐剂量为一次300 mg，每7日用药1次，或于血液透析时间达约12小时后用药（每周透析3次，也相当于每周1次）。给药时间应在血液透析后。

3、富马酸丙酚替诺福韦片（tenofovir alafenamide fumarate tabiets，TAF）

（1）成人和青少年（年龄为12岁及以上且体重至少为35 kg）: 每日一次，一次一片。口服。需随食物服用。

（2）漏服剂量

1）如果漏服一剂富马酸丙酚替诺福韦片且己超过通常服药时间不足18小时，则患者应尽快服用一剂，并恢复正常给药时间。如果己超过通常服药时间18小时以上，则患者不应服用漏服药物，仅应恢复正常给药时间。

2）如果患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后1小时内呕吐，则该患者应再服用一片。如果患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后超过1小时呕吐，则该患者无需再服用一片。

4、艾米替诺福韦（Tenofovir Amibufenamide，TMF）

【用法用量】片剂，口服；

慢性乙型肝炎成人患者的治疗，成人：1次/日，25 mg/次，需随食物服用[313]。

【注意事项】

① 艾米替诺福韦不应与含富马酸丙酚替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯或阿德福韦酯的产品合用。

② 已有报道乙型肝炎患者停止治疗后出现肝炎急性加重的情况。

5、拉米夫定 （lamivudine，LAM）

（1）推荐剂量为每次0.1 g（一片），每日一次，饭前或饭后服用均可。

（2）肾功能损伤者：因为肾清除功能下降，中度至严重肾功能损害者服用本品后，血清拉米夫定浓度（药时曲线下面积AUC）有所升高。考虑到剂量调整的准确性，拉米夫定100 mg片剂禁用于血清肌酐清除率＜50 mL/min的慢性乙型肝炎病人。

6、阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）

（1）成人（18~65岁）：对于肾脏功能正常的患者，本品的推荐剂量为每日1次，每次10 mg，饭前或饭后口服均可。

（2）肾功能损害的患者：肌酐清除率<50 mL/min的患者的给药间期的详细调整方案见表3。

表3 肾功能不全患者的给药方案

7、其他药物：替比夫定（telbivudine，LdT）

（1）成人和青少年（≥16岁）：治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600 mg，每天一次，口服、餐前或餐后均可，不受进食影响。

（2）肾功能受损者：对于肌酐清除率≥50 mL/min的患者，无须调整推荐剂量。对于肌酐清除率<50 mL/min的患者及正接受血透治疗的终末期肾病（ESRD）患者需要调整给药间隔。对于终末期肾病患者，应在血透后服用本品。

表4 肾功能不全患者的调整用药

（二）NAs的选择及其耐药的处理

1、初治患者应首选强效低耐药药物（ETV、TDF、TAF）治疗。不建议ADV和LAM用于ＨBV感染者的抗病毒治疗。

2、正在应用非首选药物治疗的患者，建议换用强效低耐药药物，以进一步降低耐药风险。定期检测HBV DNA定量，以便及时发现病毒学突破，并尽早给予挽救治疗（表5）

表5 核苷（酸）类似物耐药挽救治疗推荐

（三）NAs治疗的监测

当ETV和TDF用于肌酐清除率<50 ｍL/min患者时均需调整剂量；TAF用于肌酐清除率<15 mL/min且未接受透析的患者时，无推荐剂量；其余情况均无需调整剂量。

二、干扰素-α治疗

我国已批准Peg-IFN-α和干扰素-α用于治疗。

1、Peg-IFN-α

（1）用于慢性乙型肝炎（CHB）患者的推荐剂量为每次180 μg，每周1次，共48周，腹部或大腿皮下注射。

（2）肾功能不全患者

1）对于轻度或中度肾功能不全成人患者（肌酐清除率大于30 mL/min的），不需调整剂量。

2）对于重度肾功能不全成人患者，推荐将本品剂量调低至135 μg，每周一次。对于终末 期肾病成人患者（包括进行血液透析的患者〉，本品的起始剂量应为135 μg，每周一次。

2、Peg-IFN-α治疗的方案

（1）HBeAg阳性CHB患者采用ETV、TDF或TAF治疗。治疗1年若HBV DNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变，可考虑停药，延长疗程可减少复发（A1）。

（2）HBeAg阳性CHB患者采用Peg-IFN-α抗病毒治疗。治疗24周时，若HBV DNA下降＜2 lg IU/mL且HBsAg定量＞2×104 IU/mL，建议停用Peg-IFN-α治疗，改为NAs治疗（A1）。Peg-IFN-α有效患者的疗程为48周，可以根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周（B1）。

（3）HBeAg阴性CHB患者采用ETV、TDF或TAF治疗，建议HBsAg消失且HBV DNA检测不到后停药随访（A1）。

（4）HBeAg阴性CHB患者采用Peg-IFN-α抗病毒治疗。治疗12周时，若HBV DNA下降＜2 lg IU/mL，或HBsAg定量下降＜1 lg IU/mL，建议停用Peg-IFN-α治疗，改为NAs治疗（B1）。有效患者治疗疗程为48周，可以根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周（B1）。

（5）代偿期乙型肝炎肝硬化患者，推荐采用ETV、TDF或TAF进行长期抗病毒治疗，或采用Peg-IFN-α治疗，但需密切监测相关不良反应（A1）。

（6）失代偿期乙型肝炎硬化患者，推荐采用ETV或TDF长期治疗，禁用干扰素治疗（A1），若必要可以应用TAF 治疗（C1）。

三、抗炎、抗氧化、保肝治疗

1、甘草酸制剂：异甘草酸镁注射液

慢性病毒性肝炎：一日一次，一次0.1 g~0.2 g，以10% 葡萄糖注射液或5% 葡萄糖注射液或0.9% 氯化钠注射液，250 mL或100 mL稀释后静脉滴注，四周为一疗程或遵医嘱。

2、水飞蓟素制剂：水飞蓟素胶囊

（1）重症病例的起始治疗剂量：一次1粒，一日三次。

（2）维持剂量：一次1粒，一日二次。饭前用适量液体吞服。

3、多不饱和卵磷脂制剂

4、双环醇片

口服，成人常用剂量一次25 mg（1片），必要时可增至50 mg（2片），一日3次，最少服用6个月或遵医嘱，应逐渐减量。

四、特殊人群抗病毒治疗的推荐意见

（一）应答不佳患者

1、CHB患者：采用ETV､TDF 或TAF治疗48 周，若HBV DNA>2×103 IU/mL，排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗方案（采用ETV者换用TDF或TAF，采用TDF或TAF者换用ETV，或2种药物联合使用）。也可以联合Peg-IFN- α治疗｡

2、乙型肝炎肝硬化患者：采用ETV、TDF或TAF治疗24周，若HBV DNA>2×103 IU/mL，排除依从性和检测误差后，建议调整NAs治疗方案（采用ETV者可改用TDF或TAF，采用TDF或TAF者可改用ETV），或2种药物联合使用（ETV联用TDF或TAF）。

（二）应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者

1、慢性HBV感染者接受肿瘤化学治疗或免疫抑制剂治疗有可能导致HBV再激活，重者可导致肝衰竭甚至死亡。

2、预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再激活发生率。建议选用强效低耐药的ETV、TDF或TAF治疗。

（三）妊娠相关情况处理

1、对于有抗病毒治疗适应证患者，可在妊娠前应用Peg-IFN-α治疗，以期在妊娠前6个月完成治疗；若不适合应用Peg-IFN-α或治疗失败，可采用TDF抗病毒治疗。

2、对于妊娠期间首次诊断CHB的患者，其治疗适应证同普通CHB患者，可使用TDF抗病毒治疗。妊娠前或妊娠期间开始服用抗病毒药物的CHB孕产妇，产后应继续抗病毒治疗，并根据病毒学应答情况，决定是继续原治疗方案，还是换用其他NAs或Peg-IFN-α继续治疗。

3、抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，若正在服用TDF，建议继续妊娠；若正在服用ETV，可不终止妊娠，建议更换为TDF继续治疗；若正在接受干扰素-α治疗，建议向孕妇和家属充分告知风险，由其决定是否继续妊娠，若决定继续妊娠则要换用TDF治疗。

（四）儿童患者

儿童HBV感染者如果处于免疫耐受期，暂不考虑抗病毒治疗；对于CHB或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗。

1、推荐药物

（1）FDA批准用于儿童患者治疗的药物：包括普通干扰素-α（≥1岁）、ETV（≥2岁）和TDF（≥2岁，且体质量≥10 kg）。

（2）我国已批准TAF用于青少年（≥12岁，且体质量≥35 kg）。Peg-IFN-α-2a可应用于≥5岁CHB儿童。

2、推荐剂量

（1）普通干扰素-α用于儿童患者的推荐剂量为每周3次，每次300万~600万单位/㎡体表面积，最大剂量不超过1000万单位/㎡体表面积，推荐疗程为24~48周；Peg-IFN-α-2a每次剂量180 μg/1.73 ㎡体表面积，疗程为48周｡

（2）ETV、TDF或TAF剂量参照美国FDA、WHO推荐意见和相关药物说明书。

表6 儿童使用核苷（酸）类药的推荐剂量

（五）肾功能损伤患者

慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者，推荐ETV或TAF作为一线抗HBV治疗药物，或可根据患者情况选用LdT进行抗病毒治疗，不建议应用ADV或TDF（B1）。对于存在肾脏损伤高危风险的CHB患者，应用任何NAs抗病毒过程中均需监测肾功能变化。已应用ADV或TDF的患者发生肾脏或骨骼疾病或存在高危风险时，建议改用ETV或TAF（B1）。

（六）HBV和HCV合并感染患者

HCV和HBV合并感染者应用直接抗病毒药物（direct actingagents，DAA）治疗HCV时：

1、若HBsAg阳性，需给予NAs治疗以预防HBV再激活，DAA治疗结束12周后，可考虑停止NAs治疗（B2）；

2、HBsAg阴性、抗-HBc阳性者应用DAA期间，需密切监测HBV DNA和HBsAg定量，如阳转，建议应用NAs治疗（B2）。

（七）HBV和HIV合并感染患者

1、推荐意见：

（1）HBV和HIV合并感染者，建议选择对HIV和HBV均有效的抗病毒药物组合（A1），包括2种抗HBV活性的药物，ART方案NAs选择推荐TDF或TAF+LAM或依曲西他滨（emtricitabine，FTC）（其中TDF+FTC及TAF+FTC有合剂剂型）。

（2）对于HIV和HBV合并感染者，不建议选择仅含有1种对HBV有活性的NAs（TDF、LAM、ETV、LdT、ADV）的方案治疗乙型肝炎，以避免诱导HIV对NAs耐药性的产生｡

2、肾功能不全患者：

（1）如肌酐清除率<60 mL/（min·1.73 ㎡体表面积），不能选择TDF或调整TDF剂量。

（2）肌酐清除率<50 mL/（min·1.73 ㎡体表面积）而>30 mL/（min·1.73 ㎡体表面积），可考虑选择包含TAF+FTC（或LAM）的方案。TAF尚未被批准应用于eGFR<30 mL/（min·1.73 ㎡体表面积）患者。

（3）不能使用TDF/TAF时，在ART方案的基础上应加用ETV。

3、妊娠期妇女

如HIV和HBV合并感染者为妊娠期妇女，建议使用包含LAM（或FTC）+TDF在内的用药方案。

（八）HBV相关肝衰竭患者

HBV相关急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者，若HBsAg阳性建议应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗（A1）。

（九）HBV相关HCC患者

HBV相关HCC患者，若HBsAg阳性，建议应用ETV、TDF或TAF进行抗病毒治疗（A1）｡

（十）肝移植患者

因HBV相关感染进行肝移植患者，若HBsAg阳性，建议在肝移植前开始应用ETV、TDF或TAF进行抗病毒治疗（A1）[312]。

预后

一、 慢性HBV携带状态和非活动性HBsAg携带状态患者的管理[106,176-177]

1、慢性HBV携带状态因处于免疫耐受期，患者肝内无炎症活动或仅有轻微炎症，且此期患者抗病毒治疗效果欠佳，所以目前不推荐进行抗病毒治疗。但需要强调，一部分免疫耐受期患者可能会进入免疫清除期而出现肝炎活动。

2、非活动性HBsAg携带状态处于免疫控制期，但仍有发展成HBeAg阴性CHB的可能，且长期随访仍有发生HCC的风险。

3、慢性HBV携带状态和非活动性HBsAg携带状态的患者均建议每6～12个月进行血常规、生物化学、病毒学、甲胎蛋白、腹部超声和肝纤维化无创诊断技术等检查，必要时进行肝活组织检查，若符合抗病毒治疗指征，及时启动治疗。

二、抗病毒治疗过程中的监测[106,176-177]

抗病毒治疗过程中的定期监测是为了监测抗病毒治疗的疗效、用药依从性，以及耐药情况和不良反应。

1、应用Peg-IFN-α的患者：

（1）血常规检查（治疗第1个月每1～2周1次，稳定后每月1次），

（2）肝脏生物化学检查（每月1次），

（3）甲状腺功能和血糖值检测（每3个月1次），

（4）HBV DNA、HBsAg、HBeAg和抗-HBe定量检测（每3个月1次），

（5）肝脏硬度值测定（每6个月1次），

（6）腹部超声检查和甲胎蛋白检测等（无肝硬化者每6个月1次，肝硬化者每3个月1次），

（7）必要时做增强CT或增强MRI以早期发现HCC。

2、应用NAs类药物的患者：

（1）血常规、肝脏生物化学指标、HBV DNA定量和HBV血清学标志物、肝脏硬度值测定等，每3～6个月检测1次;

（2）腹部超声检查和甲胎蛋白等（无肝硬化者每6个月1次，肝硬化者每3个月1次）;

（3）必要时做增强CT或增强MRI以早期发现HCC。

3、采用TDF者，每6～12个月检测1次血磷水平、肾功能，有条件者可监测肾小管早期损伤指标。

三、抗病毒治疗结束后的随访[106,176-177]

治疗结束后对停药患者进行密切随访的目的：评估抗病毒治疗的长期疗效，监测疾病进展以及HCC的发生。因此，不论患者在抗病毒治疗过程中是否获得应答，都需要做到：

1、在停药后前3个月内应每月检测1次肝脏生物化学指标、HBV血清学标志物和HBV DNA定量;之后每3个月检测1次，1年后每6个月检测1次。

2、无肝硬化的患者需每6个月行1次腹部超声检查和甲胎蛋白检测等，肝硬化患者需每3个月检测1次，必要时做增强CT或增强MRI以早期发现HCC。

预防

一、筛查

1、鼓励在不涉及入托、入学和入职的健康体格检查中或就医时，进行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs筛查；

2、对高危人群、孕妇、接受抗肿瘤（化学治疗或放射治疗）或免疫抑制剂或直接抗HCV药物治疗者、HIV感染者，筛查HBsAg、抗-HBc和抗-HBs，对均阴性者，建议接种乙型肝炎疫苗（B1）。

二、预防

1、保护易感人群

接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法。

（1）乙型肝炎疫苗的接种对象：主要是新生儿，其次为婴幼儿[107]，15岁以下未免疫人群和高危人群[108-109] 。

（2）乙型肝炎疫苗的接种时间与部位：

1）乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1和6个月程序，即接种第1针疫苗后，在1个月和6个月时注射第2和第3针疫苗。

2）新生儿接种第1针乙型肝炎疫苗要求在出生后24h内，越早越好。患重症疾病的新生儿，如极低出生体质量儿、严重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫综合征等，应在生命体征平稳后，尽早接种第1针乙型肝炎疫苗。

3）对于未接种或未完成全程乙型肝炎疫苗免疫的儿童，应及时进行补种。第1针与第2针间隔时间应≥28d，第2针与第3针间隔时间应≥60d（A1）。

3）接种部位：新生儿为上臂外侧三角肌或大腿前外侧中部肌内注射，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。

（3）新生儿乙型肝炎疫苗预防

1）接种剂量

①重组酵母乙型肝炎疫苗每针次10μg，不论母亲HBsAg阳性与否；

②重组中国仓鼠卵巢（Chinese hamster ovary，CHO）细胞乙型肝炎疫苗，每针次10μg或20μg，HBsAg阴性母亲的新生儿接种10μg；HBsAg阳性母亲的新生儿接种20μg。

2）接种注意事项

①对于HBsAg阴性母亲的新生儿，在出生12h内尽早接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1月龄和6月龄时分别接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗（A1）。

②对于HBsAg阳性母亲的新生儿，在出生12h内尽早注射100IU乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immuno globulin，HBIG），同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗，并在1月龄和6月龄时分别接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗。建议对HBsAg阳性母亲所生儿童，于接种第3针乙型肝炎疫苗后1～2个月时进行HBsAg和抗-HBs检测。若HBsAg阴性、抗-HBs<10mIU/ml，可按0、1和6个月免疫程序再接种3针乙型肝炎疫苗；若HBsAg阳性，为免疫失败，应定期监测（A1）。

③对于HBsAg不详母亲所生早产儿、低体质量儿，在出生12h内尽早接种第1针乙型肝炎疫苗和HBIG；满1月龄后，再按0、1和6个月程序完成3针乙型肝炎疫苗免疫（A1）。

④新生儿在出生12h内接种乙型肝炎疫苗和HBIG后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）。

（4）对成人建议接种3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗或20μg重组CHO细胞乙型肝炎疫苗。

（5）对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对0、1和6个月程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1～2个月时检测血清抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。

（6）未感染过HBV的妇女在妊娠期间接种乙型肝炎疫苗是安全的[110-111]；除按常规程序接种外，加速疫苗接种程序（0、1和2个月程序）已被证明是可行和有效的[112]。

（7）意外暴露者是指其皮肤或黏膜接触HBsAg阳性或HBsAg不详患者的血液或体液，或被其污染的针头刺伤者。此类患者可按照以下方法处理：

1）在伤口周围轻轻挤压，排出伤口中的血液，再对伤口用0.9% NaCl溶液冲洗，然后用消毒液处理（A1）。

2）应立即检测HBV DNA、HBsAg，3～6个月后复查（A1）。

3）如接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs阳性（抗-HBs≥10mIU/ml）者，可不进行处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/ml或抗-HBs水平不详者，应立即注射HBIG200～400IU，同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗（20μg），于1个月和6个月后分别接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗（20μg）（A1）。

（8）接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续30年[113] ，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群或免疫功能低下者等可进行抗-HBs监测，如抗-HBs＜10mIU/ml，可再次接种1针乙型肝炎疫苗[108] 。

2、管理传染源

（1）对首次确定的HBsAg阳性者，如符合传染病报告标准的，应按规定向当地CDC报告，并建议对其家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBs和抗-HBc检测，对易感者接种乙型肝炎疫苗。

（2）HBV感染者的传染性高低主要取决于血液中HBV DNA水平，与血清ALT、AST和胆红素水平无关。建议在不涉及入托、入学、入职的健康体格检查和医疗活动中，积极检测HBV感染标志物，以达到早期诊断、早期治疗、降低疾病危害的目的。

（3）对乙型肝炎患者和携带者的随访见“慢性HBV感染者的监测和随访管理”部分。

（4）慢性HBV感染者应避免与他人共用牙具、剃须刀、注射器及取血针等，禁止献血、捐献器官和捐献精子等，并定期接受医学随访。其家庭成员或性伴侣应尽早接种乙型肝炎疫苗。

3、切断传播途径

（1）大力推广安全注射（包括针灸的针具），并严格遵循医院感染管理中的标准预防（standard precaution）原则。

（2）服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也应严格消毒。

（3）注意个人卫生，杜绝共用剃须刀和牙具等用品。

（4）若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套，以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。

（5）对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。