慢性乙型病毒性肝炎的治疗原则/乙肝的诊断

一、定义

1、慢性HBV感染：HBsAg和（或）HBV DNA阳性6个月以上。

2、慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）：由HBV持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。

二、诊断

一、辅助检查

1、实验室检查

（1）HBV血清学检测：

1）HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。

①血清HBsAg可由cccDNA转录为mRNA翻译产生，也可由整合人宿主基因组的HBV DNA序列转录翻译而来，HBsAg阳性表示HBV感染；

②抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；

③抗-HBc-IgM阳性多见于急性乙型肝炎，慢性HBV感染急性发作多表现为低水平阳性；

④抗-HBc总抗体主要是IgG型抗体，只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。

2）近年来，HBsAg定量检测已在临床中被广泛应用，其水平可反映疾病分期与疾病进展风险，也可用于指导重组人干扰素和聚乙二醇干扰素-α（peginterferon-α，Peg-IFN-α）治疗。

（2）HBV病毒学检测

1）HBV DNA定量检测：

主要用于判断HBV感染的病毒复制水平，可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。在抗病毒治疗过程中，获得持续病毒学应答可显著控制肝硬化进展和降低HCC发生风险[126-127]。HBV DNA定量采用实时定量聚合酶链反应法，检测下限值因不同生产厂商的试剂而异。

2）HBV基因分型：

目前可鉴定出至少9种（A型至Ⅰ型）HBV基因型和1种未定基因型（J型），一些基因型可分数种基因亚型。检测HBV基因型有助于预测干扰素疗效，判断疾病预后[128-131]。

3）耐药突变株检测：

HBV是一个高变异的病毒，在反转录复制过程中，因RNA聚合酶和逆转录酶缺乏校正功能，可使病毒在复制过程中发生一个或多个核苷酸的变异。HBV可以在慢性持续性感染过程中自然变异，也可因抗病毒药物治疗诱导病毒变异，均可导致对抗病毒药物敏感性下降[132]。及时进行耐药突变株检测有助于临床医师判断耐药发生并尽早调整治疗方案。目前，临床常用的耐药检测方法包括逆转录酶区序列测定和线性探针反向杂交法（INNO-LIPA试剂盒）。

（3）HBV新型标志物检测

1）抗-HBc抗体定量：新型双抗原夹心法可定量检测血清抗-HBc水平。在自然史研究[133-134]中，免疫清除期和再活动期患者抗-HBc定量水平显著高于免疫耐受期和低复制期。

①HBeAg阳性CHB患者基线抗-HBc定量水平可预测Peg-IFN-α和NAs的疗效[34-35]。

②此外，抗-HBc定量水平和ALT水平呈明显正相关；尤其在ALT正常患者，抗-HBc定量水平和肝脏组织学炎症坏死程度呈显著正相关[135]。

2）HBVRNA定量：与肝细胞内cccDNA转录活性有关，在评估NAs停药后复发风险方面值得深入研究[136-137]。目前存在的局限性在于不同研究团队采用的检测方法不完全相同。

3）乙型肝炎病毒核心相关抗原（hepatitis B core-related antigen，HBcrAg）：是一种包含HBcAg、HBeAg、p22cr蛋白质的复合标志物，与肝细胞内cccDNA转录活性有关，在区分疾病分期、预测Peg-IFN-α和NAs抗病毒疗效，以及停药后复发、预测HCC发生风险等方面均有相关研究[138-141]。

（4）血清生物化学检查[142]

1）血清ALT和AST：血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，特别是长期病毒抑制患者ALT升高，应进一步分析评估原因[143]。

2）总胆红素：与胆红素生成、摄取、代谢和排泄有关，胆红素升高主要原因为肝细胞损伤、肝内外胆道阻塞、胆红素代谢异常和溶血。肝衰竭患者总胆红素可>171μmol/L，或每天上升>17.1μmol/L。

3）血清白蛋白：反映肝脏合成功能，肝硬化和肝功能衰竭患者可有血清白蛋白下降。白蛋白水平同时也受到营养状况等的影响。

4）凝血酶原时间（PT）及凝血酶原活动度（PTA）：PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，常用国际标准化比值（INR）表示，对判断疾病进展及预后有较大价值。

5）γ谷氨酰转肽酶（GGT）：正常人血清中GGT主要来自肝脏。酒精性肝病、药物性肝病、胆管炎并肝内外胆汁淤积时可显著升高。

6）血清碱性磷酸酶（ALP）： 缺乏肝脏特异性，胆汁淤积刺激ALP合成，其升高的肝源性需通过γ-GT或ALP同工酶水平升高加以确认。临床上常借助ALP的动态观察来判断病情发展、预后和临床疗效。

7）甲胎蛋白（AFP）及其异质体L3：血清AFP及其异质体是诊断HCC的重要指标。应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT和AST的消长关系，并结合临床表现和肝脏影像学检查结果进行综合分析[41]。

8）维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白（PIVKA-Ⅱ）：又名脱γ羧基凝血酶原（DCP），是诊断HCC的另一个重要指标，可与AFP互为补充[44]。

2、肝纤维化无创诊断技术

（1）天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数（aspartate aminotrans-ferase to platelet ratio index，APRI）评分：

APRI是基于慢性HCV感染者数据研发的用于评估HCV相关肝纤维化程度的指标。但近期研究[144-146]提示，该指数用于评估HBV相关肝纤维化程度的准确性较低。

①计算公式：[AST/正常值上限（upper limit of normal，ULN）×100]/血小板计数（×109/L），

②成人APRI≥2提示存在肝硬化，APRI<1则排除肝硬化。

（2）肝纤维化4因子指数（fibrosis 4 score，FIB-4）

FIB-4是基于慢性HCV感染者数据研发的，用于评估HCV相关肝纤维化程度的指标。近期研究提示，慢性HBV感染者以FIB-4≥3.25诊断Metavir评分≥F3的特异度为97% [145]，>30岁人群中FIB-4≤0.70排除乙型肝炎肝硬化的阴性预测值高达96% [147]。

①计算公式：年龄（岁）×AST（IU/L）/[血小板计数（×109/L）×ALT（IU/L）的平方根]，

②FIB-4≥3.25诊断肝纤维化和肝脏炎症分级Metavir评分≥F3，FIB-4<1.45排除Metavir评分≥F3。

（3）其他指标

1）细胞外基质成分如透明质酸、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原、层黏连蛋白等均可反映肝纤维化发生情况，但尚缺乏可供临床应用的统一诊断界值。

2）γ-谷氨酰转肽酶-血小板比值[γglutamyl transpeptidase to platelet ratio，GPR；γ-GT/γ-GT的ULN/血小板计数（×109/L）×100]、红细胞体积分布宽度-血小板比值[red cell distribution width to platelet ratio，RPR；红细胞体积分布宽度（% ）/血小板计数（×109/L）]均由常规检测指标组成，稳定的诊断界值仍待确定[148-149]。

3）血清高尔基体蛋白73（Golgi glycoprotein，GP73）联合AST及γ-GT可反映中、重度肝脏炎症[150]。

4）血清壳多糖酶3样蛋白1（chitinase 3-like 1，CH3L1或YKL-40）可预测ALT正常或轻度升高患者的中、重度肝脏纤维化[151-152]。

（4）肝脏硬度值测定

1）肝脏硬度值测定包括瞬时弹性成像（transient elastography，TE）、基于超声的声脉冲辐射力学（acoustic radiation force impulse，ARFI）和磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）。ARFI包括点剪切波弹性成像（point shear wave elastography，p-SWE）和二维剪切波弹性成像（2D shear wave elastography，2D-SWE）2种技术，ARFI、MRE技术仍然处于临床研究阶段。

2）TE已在美国、欧洲和亚太等地区与国家获得批准应用，能够比较准确地识别进展期肝纤维化及早期肝硬化[48，153]，但测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积和重度脂肪变等多种因素影响，TE结果判读需结合患者ALT及胆红素水平等指标[154-156]。TE与其他血清学指标联合使用可提高诊断效能[46，48，157-158]。我国多中心研究[50]建议乙型肝炎肝硬化诊断界值为21.3kPa（特异度为95% ，阳性似然比为8.5），进展期肝纤维化诊断界值为12.4kPa（特异度为95% ，阳性似然比为11.8），显著肝纤维化诊断界值为9.1kPa（特异度为95% ，阳性似然比为6.4）；肝硬化排除界值为8.2kPa（灵敏度为95% ，阳性似然比为0.07），进展期肝纤维化排除界值为5.8kPa（灵敏度为95% ，阳性似然比为0.10）。

3、影像学诊断

影像学检查的主要目的是监测CHB的临床进展、包括了解有无肝硬化及门静脉高压征象、发现占位性病变和鉴别其性质，通过动态监测及时发现和诊断HCC[159-160]。

（1）腹部超声检查：

1）腹部超声检查无创、价廉、实时显像，便于反复进行，为最常用的肝脏影像学检查方法。

2）可以观察肝脏和脾脏的大小、外形、实质回声，并能测定门静脉、脾静脉和肝静脉内径及血流情况，以及有无腹水及其严重程度，从而判断有无肝硬化及门静脉高压；能有效发现肝内占位性病变，对于监测和发现早期HCC至关重要。

3）超声造影能更好地鉴别占位病变的性质。

4）其局限性是图像质量和检查结果易受设备性能、患者胃肠道内气体和操作者技术水平等因素影响。

2、CT：

1）用于观察肝脏形态，了解有无肝硬化，及时发现占位性病变和鉴别其性质，

2）动态增强多期扫描对于HCC的诊断具有高度敏感性和特异性。

3、核磁共振（MRI或MR）：

1）无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，是非常有效的肝脏影像学检查。

2）动态增强多期扫描及肝脏细胞特殊增强剂显像对鉴别良和恶性肝内占位性病变优于CT。

4、病理学诊断

（1）慢性HBV感染者肝组织检查的主要目的是评价肝脏炎症坏死及纤维化程度、明确有无肝硬化并排除其他肝脏疾病，从而为确定诊断、判断预后、启动治疗和监测疗效提供客观依据。

（2）CHB的主要病理学特点是肝脏汇管区及其周围不同程度的炎症坏死和纤维化。

1）汇管区浸润的炎症细胞以淋巴细胞为主，也可有少数浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起界板破坏而形成界面炎（旧称碎屑样坏死）。

2）小叶内有肝细胞变性、坏死（包括点灶、桥接、融合性坏死）和凋亡，并可见磨玻璃样肝细胞及凋亡肝细胞形成的凋亡小体，且随炎症病变活动而愈加显著。

3）慢性肝脏炎症坏死可引起细胞外基质特别是胶原的过度沉积即纤维化，表现为不同程度的汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成，Masson三色染色及网状纤维染色有助于判断肝纤维化程度及肝小叶结构。

4）在弥漫性肝纤维化的基础上，一旦肝细胞结节性再生形成假小叶，即称为肝硬化。

5）另外，免疫组织化学染色可检测肝组织内HBsAg和HBcAg的表达；核酸原位杂交法或PCR法可检测组织内HBV DNA或cccDNA。

（3）对于慢性HBV感染的肝组织炎症坏死分级和纤维化分期，国际文献中常采用Knodell、Scheuer，Metavir或Ishak评分系统[54，161-163]。Laennec肝硬化分级根据再生结节大小和纤维间隔宽度，将肝硬化（Metavir 4）细分为4A、4B和4C三级[164]。我国学者也提出了病毒性肝炎的组织病理学分级及分期标准[165]。各种分级及分期系统比较见表2和3。

表2 不同肝脏炎症分级标准对照表

注：PN为碎屑样坏死；“-”为无内容

表3 国内外肝纤维化分期标准对照表

注：“-”为无内容

（4）利用计算机图像分析可以测定肝组织胶原染色切片的胶原面积比（collagen proportional area，CPA）。基于双光子二次谐波技术的纤维化定量技术（q Fibrosis）可以在未经染色的肝组织切片中对胶原面积及其形态特征进行自动化定量分析，可重复性及准确性较高[55]。最近我国学者[166]在国际上第一次提出了肝纤维化P-Ⅰ-R分类，根据纤维间隔的宽度及形态，将Ishak3期以上肝纤维化分为进展为主型（P）、中间型（Ⅰ）和逆转为主型（R），有助于判断肝纤维化的变化趋势。

二、临床诊断

根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学及其他临床和辅助检查结果，在临床上可分为以下几种诊断：

1、慢性HBV携带者：又称HBeAg阳性慢性HBV感染[167-168]。在未行组织病理学检查的情况下，应结合年龄、病毒水平、HBsAg水平、肝纤维化无创检查和影像学检查等综合判定。

（1）本期患者处于免疫耐受期，患者年龄较轻，

（2）HBV DNA定量水平（通常>2×107IU/ml）较高，

（3）血清HBsAg（通常>1×104IU/ml）较高、HBeAg阳性，

（4）但血清ALT和AST持续正常（1年内连续随访3次，每次至少间隔3个月），

（5）肝脏组织病理学检查无明显炎症坏死或纤维化。

2、HBeAg阳性CHB：本期患者处于免疫清除期。

（1）其血清HBsAg阳性、HBeAg阳性，

（2）HBV DNA定量水平（通常>2×104IU/ml）较高，

（3）ALT持续或反复异常或肝组织学检查有明显炎症坏死和（或）纤维化（≥G2/S2）。

3、HBeAg阴性CHB：此期为再活动期。

（1）其血清HBsAg阳性、HBeAg持续阴性，多同时伴有抗-HBe阳性，

（2）HBV DNA定量水平通常≥2×103IU/ml，

（3）ALT持续或反复异常，或肝组织学有明显炎症坏死和（或）纤维化（≥G2/S2）。

4、非活动性HBsAg携带者[169-170]：又称HBeAg阴性慢性HBV感染。本期患者处于免疫控制期，表现为：

（1）血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性，

（2）HBV DNA<2×103IU/ml，HBsAg<1×103IU/ml，

（3）ALT和AST持续正常（1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月），

（4）影像学检查无肝硬化征象，

（5）肝组织检查显示组织活动指数（histological activity index，HAI）评分<4或根据其他半定量计分系统判定病变轻微。

5、隐匿性CHB（occult hepatitis B virus infection，OBI）[171]：

（1）表现为血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性。

（2）在OBI患者中，80% 可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，称为血清阳性OBI；但有1% ～20% 的OBI患者所有血清学指标均为阴性，故称为血清阴性OBI。

（3）其发生机制尚未完全阐明，一种可能是显性（急性或慢性）HBV感染后HBsAg消失，通常其血清或肝组织HBV DNA水平很低，无明显肝组织损伤；另一种是HBVS区基因变异，导致HBsAg不能被现有商品化试剂盒检测到，其血清HBV DNA水平通常较高，可能伴有明显肝脏组织病理学改变。此类患者可通过输血或器官移植将HBV传播给受者，其自身在免疫抑制状态下可发生HBV再激活。

6、乙型肝炎肝硬化[172-173]：

（1）分期：

1）临床上常根据是否曾出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血和肝性脑病等严重并发症，将肝硬化分为代偿期及失代偿期：

①代偿期肝硬化：病理学或临床诊断为肝硬化，但从未出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血或肝性脑病等严重并发症者，可诊断为代偿期肝硬化；其肝功能多为ChildPughA级。

②失代偿期肝硬化：肝硬化患者一旦出现腹水、食管胃底曲张静脉破裂出血或肝性脑病等严重并发症者，即诊断为失代偿期肝硬化[174]；其肝功能多属于Child-PughB级或C级。

2）近年，为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展、死亡风险或治疗效果，有学者[175]建议将肝硬化分为5期，其中1、2期为代偿期肝硬化，3期至5期为失代偿期肝硬化，随着抗病毒药物的进步，许多失代偿期肝硬化患者经过治疗可以逆转为代偿期肝硬化。表现为肝细胞功能改善，如白蛋白水平较前升高，PT较前缩短，不再出现腹水、肝性脑病等严重并发症，不需要肝移植也可长期存活。这些现象被称为肝硬化再代偿期（re-compensation），但目前尚无准确定义和统一的诊断标准：

①1期为无静脉曲张，无腹水；

②2期为有静脉曲张，无出血或腹水；

③3期为有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张；

④4期为有出血，伴或不伴腹水；

⑤5期为出现脓毒症。

（2）诊断原则：乙型肝炎肝硬化的诊断应符合下列（1）和（2）（病理学诊断），或（1）和（3）（临床诊断）。

1）目前HBsAg阳性，或HBsAg阴性、抗-HBc阳性且有明确的慢性HBV感染史（既往HBsAg阳性>6个月），并除外其他病因者。

2）肝脏活组织检查病理学符合肝硬化表现者。

3）符合以下5项中的2项及以上，并除外非肝硬化性门静脉高压者：

①影像学检查显示肝硬化和（或）门静脉高压征象；

②内镜检查显示食管胃底静脉曲张；

③肝脏硬度值测定符合肝硬化；

④血生物化学检查显示白蛋白水平降低（<35g/L）和（或）PT延长（较对照延长>3s）；

⑤血常规检查显示血小板计数<100×109/L等。

治疗

一、抗病毒治疗

1、抗病毒治疗的适应证

依据血清HBV DNA、ALT水平和肝脏疾病严重程度，同时需结合年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险，决定是否需要启动抗病毒治疗[106，176-177]; 动态评估比单次检测更有临床意义（图1）。

图１慢性HBV感染抗病毒治疗适应证的选择流程图

注：HBsAg为乙型肝炎表面抗原; HBV为乙型肝炎病毒; ALT为丙氨酸转氨酶；HCC为肝细胞癌；DAA为直接抗病毒药物；NAs为核苷（酸）类似物；Peg-IFN-α为聚乙二醇干扰素-α。a随访项目：病毒学检测、肝脏生物化学指标检测、甲胎蛋白、维生素K缺乏或拮抗剂诱导蛋白检测，腹部超声检查、肝脏硬度值检测。bHBV相关的肝外表现：肾小球肾炎、血管炎等。cHBV相关失代偿期肝硬化患者NAs治疗期间的随访标准：每3个月1次，复查血常规、肝脏生物化学指标和肾功能、血氨、病毒学、甲胎蛋白、维生素K缺乏或拮抗剂诱导蛋白，行腹部超声检查；必要时行增强电子计算机断层显像或磁共振成像检查。dALT升高的其他原因：其他病原体感染、药物或毒物服用史、酒精服用史、脂肪代谢紊乱、自身免疫紊乱、肝脏淤血或血管性疾病、遗传代谢性肝损伤、全身性系统性疾病等。eNAs：恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦

（1）血清HBV DNA阳性的慢性HBV感染者，若其ALT持续异常（>ULN）且排除其他原因导致的ALT升高，建议抗病毒治疗。导致ALT升高的其他原因包括：其他病原体感染、药物性肝损伤、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、全身系统性疾病累及肝脏等。同时，也应注意排除应用降酶药物后ALT的暂时性正常。

（2）存在肝硬化的客观依据，不论ALT和HBeAg状态，只要可检测到HBV DNA，均应进行积极的抗病毒治疗。对于失代偿期肝硬化者，若HBV DNA检测不到但HBsAg阳性，建议抗病毒治疗。

（3）血清HBV DNA阳性、ALT正常患者，如有以下情形之一，则疾病进展风险较大，建议抗病毒治疗：

1）肝组织学存在明显的肝脏炎症（≥G2）或纤维化（≥S2）；

2）ALT持续正常（每3个月检查1次，持续12个月），但有肝硬化/肝癌家族史且年龄>30岁；

3）ALT持续正常（每3个月检查1次，持续12个月），无肝硬化/肝癌家族史但年龄>30岁，建议肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化；

4）有HBV相关的肝外表现（肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎、周围神经病变等）。

2、NAs治疗

（1）NAs药物的疗效和安全性

1）恩替卡韦（entecavir，ETV）

①大量研究数据显示，采用ETV治疗可强效抑制病毒复制，改善肝脏炎症，安全性较好[181-183]，长期治疗可改善乙型肝炎肝硬化患者的组织学病变[51，184]，显著降低肝硬化并发症和HCC的发生率，降低肝脏相关和全因病死率[126，185]。

②在初治CHB患者中，ETV治疗5年的累计耐药发生率为1.2% ；在拉米夫定（lamivudine，LAM）耐药的CHB患者中，ETV治疗5年的累积耐药发生率升至51% [186]。

2）富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）

①应用TDF治疗CHB患者的多中心临床研究[187-188]结果显示，可强效抑制病毒复制，耐药发生率低。

②采用TDF治疗8年的研究[189]数据显示，共有41例次病毒学突破，其中29例次（70% ）的原因是依从性问题，59% 发生病毒学突破的患者继续TDF治疗仍然获得病毒学应答，进一步的核酸序列测定未发现TDF相关的耐药。

③TDF长期治疗显著改善肝脏组织学，降低HCC发生率[52，190]。

④ETV耐药且血清中HBV DNA>60IU/ml的90例CHB患者，按照1∶1比例随机接受TDF单独或联合ETV治疗48周，TDF单独或联合ETV治疗组的HBV DNA阴转（<15IU/ml）率分别为73% 和71% ，HBV DNA较基线分别下降3.66和3.74lgIU/ml，分别有6例和3例患者仍保持了基线的耐药，2组安全性良好[191]。

⑤多项TDF治疗NAs经治患者的48～168周的研究[191-201]显示，TDF用于LAM耐药、阿德福韦酯（adefovirdipivoxil，ADV）耐药、ETV耐药或多药耐药患者的治疗，均可获得70% ～98% 的病毒学应答，且随着治疗时间的延长，病毒学应答率逐渐升高。

3）富马酸丙酚替诺福韦片（tenofovir alafenamide fumarate tablets，TAF）

全球Ⅲ期临床试验[202-204]中：

①581例HBeAg阳性CHB（不包括失代偿期肝硬化）患者接受TAF治疗48周，64% 的患者HBV DNA<29IU/ml，ALT复常率为72% ；10% 发生HBeAg血清学转换，HBsAg消失率为1% ；继续治疗至96周，73% 的患者HBV DNA<29IU/ml，ALT复常率为75% ；HBeAg血清学转换率增至18% ，HBsAg消失率为1% 。

②285例HBeAg阴性CHB（不包括失代偿期肝硬化）患者接受TAF治疗48周，94% 的患者HBV DNA<29IU/ml，ALT复常率为83% ，HBsAg血清消失率为0；继续治疗至96周，90% 患者HBV DNA<29IU/ml，ALT复常率为81% ，HBsAg血清消失率<1% 。

③96周治疗期间，头痛（12% ）、恶心（6% ）和疲劳（6% ）是最常见的不良事件[204]。TAF治疗96周后髋关节、腰椎的骨密度下降值（-0.33% 、-0.75% ）低于TDF（-2.51% 、-2.57% ），两者间差异有统计学意义（P值<0.001）；TAF治疗后估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降的中位值也低于TDF（-1.2mg/dlvs-4.8mg/dl，P<0.001）[204]。

4） 艾米替诺福韦（Tenofovir Amibufenamide，TMF）

TMF 作为我国首个原研口服抗 HBV 药物 ，通过创新的磷酰胺酯化前药技术 ，实现了替诺福韦（Tenofovir，TFV）向肝细胞的靶向输送 ，在提高肝细胞内活性代谢物 TFV‐DP 浓度的同时 ，大幅降低血浆中 TFV 的暴露量 ，从而在高效抑制 HBV 复制的同，降低了长期使用的安全性风险 ，更有利于患者的长期获益 。

5）其他药物

替比夫定（telbivudine，LdT）可改善eGFR，但总体耐药率仍偏高[177]。LdT在阻断母婴传播中具有良好的效果和安全性（详见“特殊人群抗病毒治疗推荐意见”部分）。

（2）NAs的选择

1）初治患者应首选强效低耐药药物（ETV、TDF、TAF）治疗。不建议ADV和LAM用于HBV感染者的抗病毒治疗。

2）正在应用非首选药物治疗的患者，建议换用强效低耐药药物，以进一步降低耐药风险：

①应用ADV者，建议换用ETV、TDF或TAF；

②应用LAM或LdT者，建议换用TDF、TAF或ETV；

③曾有LAM或LdT耐药者，换用TDF或TAF；

④曾有ADV耐药者换用ETV、TDF或TAF[205]；

⑤联合ADV和LAM/LdT治疗者，换用TDF或TAF。

（3）NAs耐药的预防和处理

1）初始治疗患者

强调选择强效低耐药药物，推荐ETV、TDF、TAF。

2）治疗中

定期检测HBV DNA定量，以便及时发现病毒学突破，并尽早给予挽救治疗（表4）。对于NAs发生耐药者，改用干扰素-α类联合治疗的应答率较低。

表4 核苷（酸）类似物耐药挽救治疗推荐

注：LAM为拉米夫定；LdT为替比夫定；ADV为阿德福韦酯；ETV为恩替卡韦；TDF为富马酸替诺福韦酯；TAF为富马酸丙酚替诺福韦片

（4）NAs治疗的监测

1）治疗前相关指标基线检测

①生物化学指标主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；

②病毒学和血清学标志物主要有HBV DNA定量和HBsAg、HBeAg、抗-HBe；

③根据病情需要，检测血常规、血清肌酐水平、血磷水平、肾小管功能等；

④肝脏无创纤维化检测如肝脏硬度值测定；

⑤当ETV和TDF用于肌酐清除率<50ml/min患者时均需调整剂量；TAF用于肌酐清除率<15ml/min且未接受透析的患者时，无推荐剂量；其余情况均无需调整剂量。

2）密切关注患者治疗依从性问题

包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。

3）少见或罕见不良反应的预防和处理

NAs总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全（服用TDF、ADV）、低磷性骨病（服用TDF、ADV）、肌炎/横纹肌溶解（服用LdT）、乳酸酸中毒等（服用ETV、LdT），应引起关注。

①建议治疗前仔细询问相关病史，以降低风险。

②对治疗中出现血肌酐、肌酸激酶或乳酸脱氢酶水平明显升高，并伴相应临床表现如全身情况变差、肌痛、肌无力、骨痛等症状的患者，应密切观察。

③一旦确诊为肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其他药物，同时给予积极的相应治疗干预。

4）耐药监测及处理

随着强效低耐药药物的应用，NAs长期治疗出现耐药发生率大幅降低。如果在治疗过程中出现HBV DNA定量较治疗中最低值升高>2lgIU/ml，排除依从性问题后，需及时给予挽救治疗，并进行耐药检测。

3、干扰素-α治疗

我国已批准Peg-IFN-α和干扰素-α用于治疗。

（1）Peg-IFN-α治疗的方案及疗效

1）Peg-IFN-α初治单药治疗

①多项多中心随机对照临床试验[177，206-208]显示，HBeAg阳性CHB患者采用Peg-IFN-α-2a或国产Peg-IFN-α-2b治疗48周（180μg/周），停药随访24周，HBV DNA<2×103IU/ml的发生率为30% ，HBeAg血清学转换率为30.75% ～36.3% （其中基线ALT>2×ULN且治疗12周时HBsAg<1500IU/ml者可高达68.4% ），HBsAg转换率为2.3% ～3% ，停药3年HBsAg清除率为11% 。

②PegIFN-α-2a治疗HBeAg阴性慢性HBV感染者（60% 为亚洲人）48周，停药随访24周，HBV DNA<2×103IU/ml的发生率为43% ，停药后随访48周时为42% ；HBsAg消失率在停药随访24周、3年、5年时分别为3% 、8.7% 和12% [177，208]。

③Peg-IFN-α治疗24周时，HBV DNA下降<2lgIU/ml且HBsAg定量>2×104IU/ml（HBeAg阳性者）或下降<1lgIU/ml（HBeAg阴性者），建议停用Peg-IFN-α治疗，改为NAs治疗[176，180，208]。

2）Peg-IFN-α与NAs联合治疗

对NAs经治CHB患者中符合条件的优势人群联合Peg-IFN-α可使部分患者获得临床治愈[180，208]。治疗前HBsAg低水平（<1500IU/ml）及治疗中HBsAg快速下降（12周或24周时HBsAg<200IU/ml或下降>1lgIU/ml）的患者，联合治疗后HBsAg阴转的发生率较高[23，209-212]。但联合治疗的基线条件、最佳疗程和持久应答率等，尚需进一步研究。

3）Peg-IFN-α进一步降低HBV相关HCC的发生率

①119对单独应用Peg-IFN-α或ETV治疗的CHB患者，随访5年发现，采用Peg-IFN-α治疗的患者5年内均未发生HCC；而采用ETV治疗者在随访第4、5年时分别有2例、1例发生HCC，与模型预测发生率间差异无统计学意义（P=0.36）[213]。

②另一项包括682例采用NAs、430例应用Peg-IFN-α单独或联合NAs治疗的回顾性研究[208，214]显示，在中位随访时间5.41年时共31例发生HCC，接受Peg-IFN-α治疗患者的10年累计HCC发生率明显低于NAs治疗患者（2.7% 比8.0% ，P<0.001）。Peg-IFN-α在降低HBV相关HCC发生率方面的作用值得进一步深入研究。

（2）Peg-IFN-α抗病毒疗效的预测因素

治疗前的预测因素：HBV DNA<2×108IU/ml，ALT高水平[（2～10）×ULN]或肝组织炎症坏死G2以上，A或B基因型，基线低HBsAg水平（<25000IU/ml）[106，176-177，208，215-216]，基线核心抗体定量检测（qAnti-HBc）定量高水平[34-35]，基线信号转导及转录激活蛋白4（signal transducer and activator of transcription，STAT4）为rs7574865[217]，是提示干扰素疗效较好的预测指标。Peg-IFN-α治疗12周时的HBV DNA水平、HBsAg定量及其动态变化，可用于预测干扰素疗效[208]。

（3）Peg-IFN-α的不良反应及其处理[106，176-177]

1）流感样综合征：发热、头痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射干扰素-α或用药时服用非甾体抗炎药。

2）骨髓抑制：中性粒细胞计数≤0.75×109/L和（或）血小板计数<50×109/L，应降低干扰素剂量；1～2周后复查，如恢复，则增加至原量。中性粒细胞计数≤0.5×109/L和（或）血小板计数<25×109/L，则应暂停使用干扰素。对中性粒细胞计数明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）治疗。

3）精神异常：抑郁、妄想、重度焦虑等。应及时停用干扰素，必要时会同精神心理方面的专科医师进一步诊治。

4）自身免疫病：部分患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板计数减少、银屑病、白斑病、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。

5）其他少见的不良反应：视网膜病变、间质性肺炎、听力下降、肾脏损伤、心血管并发症等，应停止干扰素治疗。

（4）干扰素治疗的禁忌证[106，176-177]

1）绝对禁忌证：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史（具有精神分裂症或严重抑郁症等病史）、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫病，严重感染、视网膜疾病、心力衰竭、慢性阻塞性肺病等基础疾病。

2）绝对禁忌证：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史（具有精神分裂症或严重抑郁症等病史）、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫病，严重感染、视网膜疾病、心力衰竭、慢性阻塞性肺病等基础疾病。

4、抗病毒治疗推荐意见

1）推荐意见9：

HBeAg阳性CHB患者采用ETV、TDF或TAF治疗。治疗1年若HBV DNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变，可考虑停药，延长疗程可减少复发（A1）。

2）推荐意见10：

HBeAg阳性CHB患者采用Peg-IFN-α抗病毒治疗。治疗24周时，若HBV DNA下降<2lgIU/ml且HBsAg定量>2×104IU/ml，建议停用Peg-IFN-α治疗，改为NAs治疗（A1）。Peg-IFN-α有效患者的疗程为48周，可以根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周（B1）。

3）推荐意见11：

HBeAg阴性CHB患者采用ETV、TDF或TAF治疗，建议HBsAg消失且HBV DNA检测不到后停药随访（A1）。

4）推荐意见12：

HBeAg阴性CHB患者采用Peg-IFN-α抗病毒治疗。治疗12周时，若HBV DNA下降<2lgIU/ml，或HBsAg定量下降<1lgIU/ml，建议停用Peg-IFN-α治疗，改为NAs治疗（B1）。有效患者治疗疗程为48周，可以根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周（B1）。

5）推荐意见13：

代偿期乙型肝炎肝硬化患者，推荐采用ETV、TDF或TAF进行长期抗病毒治疗，或采用Peg-lFN-α治疗，但需密切监测相关不良反应（A1）。

6）推荐意见14：

失代偿期乙型肝炎硬化患者，推荐采用ETV或TDF长期治疗，禁用干扰素治疗（A1），若必要可以应用TAF治疗（C1）。

二、其他治疗

抗HBV治疗可降低HBV相关并发症的发生率，降低HBV相关HCC的发生率，提高患者生存率，是慢性HBV感染者最重要的治疗措施。此外，还有抗炎、抗氧化、保肝、抗纤维化、调节免疫等治疗。

1、抗炎、抗氧化、保肝治疗

HBV感染后导致肝细胞炎症坏死是疾病进展的重要病理生理过程。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂和双环醇等具有抗炎、抗氧化和保护肝细胞等作用，有望减轻肝脏炎症损伤。对肝组织炎症明显或ALT水平明显升高的患者，可以酌情使用，但不宜多种联合。

2、抗纤维化治疗

多个抗纤维化中药方剂如安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、扶正化瘀片等，在动物实验和临床研究中均显示一定的抗纤维化作用[218-222]，对明显纤维化或肝硬化患者可以酌情选用。但尚需多中心随机对照研究进一步明确其疗程及长期疗效等。

三、特殊人群抗病毒治疗的推荐意见

1、应答不佳患者

（1）CHB患者：采用ETV、TDF或TAF治疗48周，若HBV DNA>2×103IU/ml，排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗方案（采用ETV者换用TDF或TAF[223-224]，采用TDF或TAF者换用ETV，或2种药物联合使用）。也可以联合Peg-IFN-α治疗。

（2）乙型肝炎肝硬化患者：采用ETV、TDF或TAF治疗24周，若HBV DNA>2×103IU/ml，排除依从性和检测误差后，建议调整NAs治疗方案（采用ETV者可改用TDF或TAF，采用TDF或TAF者可改用ETV），或2种药物联合使用（ETV联用TDF或TAF）。

2、应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者

（1）慢性HBV感染者接受肿瘤化学治疗或免疫抑制剂治疗有可能导致HBV再激活，重者可导致肝衰竭甚至死亡。20% ～50% 的HBsAg阳性、抗-HBc阳性肿瘤患者，8% ～18% 的HBsAg阴性、抗-HBc阳性肿瘤患者，在抗肿瘤治疗后发生HBV再激活[225-226]。预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再激活发生率[75，227]。建议选用强效低耐药的ETV、TDF或TAF治疗[228-230]。

（2）所有接受化学治疗或免疫抑制剂治疗的患者，起始治疗前应常规筛查HBsAg、抗-HBc。

（3）HBsAg阳性者应尽早在开始使用免疫抑制剂及化学治疗药物之前（通常为1周）或最迟与之同时应用NAs抗病毒治疗[106，231-232]。

（4）HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，若HBV DNA阳性，也需要进行预防性抗病毒治疗[176]；如果HBV DNA阴性，可每1～3个月监测ALT水平、HBV DNA和HBsAg，一旦HBV DNA或HBsAg转为阳性，应马上启动抗病毒治疗[176，233]。

（5）HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，若使用B细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植，HBV再激活风险高[234-235]，建议预防性使用抗病毒药物治疗[176，226，228，236-237]。

（6）应用化学治疗和免疫抑制剂的CHB或肝硬化患者，NAs抗病毒的疗程、随访监测和停药原则与普通CHB或肝硬化患者相同。处于免疫耐受和免疫控制状态的慢性HBV感染患者，或HBsAg阴性、抗HBc阳性、需要采用NAs预防治疗的患者，在化学治疗和免疫抑制剂治疗结束后，应继续ETV、TDF或TAF治疗6～12个月[106，228，238]。对于应用B细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植患者，在免疫抑制治疗结束至少18个月后方可考虑停用NAs[239-240]。NAs停用后可能会出现HBV复发，甚至病情恶化，应随访12个月，其间每1～3个月监测HBV DNA。

3、妊娠相关情况处理

（1）育龄期及准备妊娠女性：

1）均应筛查HBsAg，对于HBsAg阳性者需要检测HBV DNA[241]。

2）对于有抗病毒治疗适应证患者，可在妊娠前应用Peg-IFN-α治疗，以期在妊娠前6个月完成治疗。在治疗期间应采取可靠的避孕措施。

3）若不适合应用Peg-IFN-α或治疗失败，可采用TDF抗病毒治疗。

4）对于妊娠期间首次诊断CHB的患者，其治疗适应证同普通CHB患者，可使用TDF抗病毒治疗。

5）妊娠前或妊娠期间开始服用抗病毒药物的CHB孕产妇，产后应继续抗病毒治疗，并根据病毒学应答情况，决定是继续原治疗方案，还是换用其他NAs或Peg-IFN-α继续治疗。

（2）抗病毒治疗期间意外妊娠的患者：

1）若正在服用TDF，建议继续妊娠；

2）若正在服用ETV，可不终止妊娠，建议更换为TDF继续治疗；

3）若正在接受干扰素-α治疗，建议向孕妇和家属充分告知风险，由其决定是否继续妊娠，若决定继续妊娠则要换用TDF治疗。

（3）妊娠中后期：血清HBV DNA高水平是母婴传播的高危因素，妊娠中后期如果HBV DNA定量>2×105IU/ml[242]，建议在与患者充分沟通，在其知情同意的基础上，于妊娠第24～28周开始抗病毒治疗，应用TDF或LdT[243-244]。应用TDF时，母乳喂养不是禁忌证[245-246]。

（4）免疫耐受期口服NAs的孕妇：可于产后即刻或服用1～3个月后停药。停药后17.2% ～62% 的患者可能发生肝炎活动，且多发生在24周内[247-249]，应加强产后监测。可于产后4～6周时复查肝脏生物化学指标及HBV DNA，如肝生物化学指标正常，则每3个月复查1次至产后6个月，如果乙型肝炎活动，建议抗病毒治疗。

（5）男性患者抗病毒治疗相关生育问题：应用干扰素-α治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育；应用NAs抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。

4、儿童患者

（1）儿童HBV感染者如果处于免疫耐受期，暂不考虑抗病毒治疗。对于CHB或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗。儿童CHB患者抗病毒治疗可明显抑制HBV DNA复制，增加ALT复常率及HBeAg血清学转换率[250]。但需考虑长期治疗的安全性及耐药性问题[176，251-252]。

（2）目前美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准用于儿童患者治疗的药物包括普通干扰素-α（≥1岁）、ETV（≥2岁）和TDF（≥2岁，且体质量≥10kg）[106，250]。我国已批准TAF用于青少年（≥12岁，且体质量≥35kg）。Peg-IFN-α-2a可应用于≥5岁CHB儿童[106]。

（3）ALT升高的HBeAg阳性CHB儿童患者可选用有限疗程的普通干扰素-α或Peg-IFN-α-2a治疗以实现HBeAg血清学转换[238，253]，也可选用ETV、TDF或TAF治疗。

（4）1岁及以上儿童可考虑普通干扰素-α治疗，2岁及以上儿童可选用ETV或TDF治疗，5岁及以上儿童可选用Peg-IFN-α-2a，12岁及以上儿童可选用TAF治疗（A1）。

（5）普通干扰素-α用于儿童患者的推荐剂量为每周3次，每次300万～600万单位/m2体表面积，最大剂量不超过1000万单位/m2体表面积，推荐疗程为24～48周；Peg-IFN-α-2a每次剂量180μg/1.73m2体表面积，疗程为48周[254]。ETV、TDF或TAF剂量参照美国FDA、WHO推荐意见和相关药物说明书（表5）[125，250，253]。

表5 儿童使用核苷（酸）类药的推荐剂量

注：ETV为恩替卡韦；TDF为富马酸替诺福韦酯；TAF为富马酸丙酚替诺福韦

（6）对于普通干扰素-α或Peg-IFN-α-2a治疗未实现HBeAg血清学转换或HBeAg阴性的CHB患儿及肝硬化患儿，可应用NAs治疗[238]。

5、肾功能损伤患者

（1）高危因素

1）肾脏损伤高危风险包括以下1个或多个因素：失代偿期肝硬化、eGFR<60ml/（min·1.73m2体表面积）、控制不良的高血压、蛋白尿、未控制的糖尿病、活动的肾小球肾炎、伴随使用肾毒性药物或接受实体器官移植等[176]。

2）当存在肾脏损伤高危风险时，应用任何NAs抗病毒过程中均需监测肾功能变化。若应用ADV或TDF治疗，无论患者是否存在肾脏损伤高危风险，均需定期监测血清肌酐、血磷水平[255-256]。

（2）药物选择

1）慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者，推荐ETV或TAF作为一线抗HBV治疗药物，或可根据患者情况选用LdT进行抗病毒治疗，不建议应用ADV或TDF[204，257]。目前上市的NAs中，TAF在不合并HIV感染的患者eGFR≥15ml/（min·1.73m2体表面积）时不需调整剂量，其他NAs在eGFR<50ml/（min·1.73m2体表面积）时则需调整给药剂量，具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。

2）对于存在肾脏损伤高危风险的CHB患者，应用任何NAs抗病毒过程中均需监测肾功能变化。

3）对于HBsAg阳性的肾移植患者，可选用ETV或TAF作为预防或治疗药物。由于存在增加排斥反应的风险，肾移植患者应避免使用普通干扰素-α或Peg-IFN-α治疗。

4）HBV相关肾小球肾炎可应用NAs抗病毒治疗，推荐使用ETV或TAF[258]。

5）已应用ADV或TDF抗病毒治疗的患者，当发生肾脏或骨骼疾病或存在其他高危风险时，建议改用ETV或TAF[257]。

6、HBV和HCV合并感染患者

1）所有HBsAg阳性者都应筛查抗-HCV，如为阳性，则需进一步检测HCVRNA定量。HCVRNA定量阳性者均需应用直接抗病毒药物（directactingagents，DAA）治疗。此类患者有发生HBV再激活的风险，因此在应用抗HCV治疗期间和停药后3个月内，建议联合ETV、TDF或TAF抗病毒治疗并密切监测[176]。

2）HBsAg阴性、抗-HBc阳性者应用DAA治疗丙型肝炎过程中也有HBV再激活的风险，建议每月监测血清HBV DNA定量和HBsAg，若出现阳转，建议应用抗病毒治疗[176]。

7、HBV和HIV合并感染患者

（1）不论CD4+T淋巴细胞水平如何，只要无抗HIV暂缓治疗的指征，均建议尽早启动抗反转录病毒治疗（anti retroviral therapy，ART）。

（2）HIV和HBV合并感染者应同时治疗2种病毒感染，包括2种抗HBV活性的药物，ART方案NAs选择推荐TDF或TAF+LAM或依曲西他滨（emtricitabine，FTC）（其中TDF+FTC及TAF+FTC有合剂剂型）。

（3）治疗过程中需对HBV相关指标，如HBV DNA、肝脏生物化学指标、肝脏影像学指标等进行监测。

（4）对于HIV和HBV合并感染者，不建议选择仅含有1种对HBV有活性的NAs（TDF、LAM、ETV、LdT、ADV）的方案治疗乙型肝炎，以避免诱导HIV对NAs耐药性的产生[259-260]。

（5）需要注意，肾功能不全患者：

1）如肌酐清除率<60ml/（min·1.73m2体表面积），不能选择TDF或调整TDF剂量。

2）肌酐清除率<50ml/（min·1.73m2体表面积）而>30ml/（min·1.73m2体表面积），可考虑选择包含TAF+FTC（或LAM）的方案。TAF尚未被批准应用于eGFR<30ml/（min·1.73m2体表面积）患者。

3）不能使用TDF/TAF时，在ART方案的基础上应加用ETV。妊娠期妇女：如HIV和HBV合并感染者为妊娠期妇女，建议使用包含LAM（或FTC）+TDF在内的用药方案[261]。

8、HBV相关肝衰竭患者

（1）HBV相关急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者的病死率高，若HBsAg阳性，建议应用抗病毒治疗。

（2）抗HBV治疗可改善HBV相关慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）的长期预后[262-263]。多项临床研究[86，264]证实，ETV和LAM均可有效降低ACLF的病死率。荟萃分析[86，265]显示，治疗HBV相关的ACLF时，ETV优于LAM。也有小样本临床研究[87，266]发现，LdT和TDF治疗HBV相关的ACLF可获益。与TDF相比，TAF在保持抗病毒疗效的同时可减轻肾脏毒性[204]，但是TAF治疗肝衰竭的临床证据尚不足。

（3）早期快速降低HBV DNA定量水平是治疗的关键[264，87]，若HBV DNA定量水平在2～4周内能下降2lgIU/ml，患者生存率可提高[87，265]。

（4）抗病毒药物应选择快速、强效、低耐药的NAs（ETV、TDF或TAF）[267]。

（5）肝衰竭患者恢复后，抗病毒治疗应长期坚持。

9、HBV相关HCC患者

（1）HBV DNA阳性的HCC患者接受抗HBV治疗可减少HCC术后的复发，提高总体生存率[91-92，268-272]。

（2）抗病毒药物应选择快速、强效的NAs（ETV、TDF或TAF）。

（3）无禁忌证患者也可应用干扰素-α。

（4）HBsAg阳性而HBV DNA阴性的HCC患者接受肝脏切除、肝动脉化学治疗栓塞术、放射治疗或全身化学治疗时，都可能出现HBV再激活[273-277]，建议使用ETV、TDF或TAF进行抗病毒治疗。

10、肝移植患者

患者因HBV相关疾病（包括肝衰竭、HCC）进行肝移植时，应合理选用抗HBV方案，减少移植肝再感染HBV的风险。其具体方案主要取决于再感染的主要风险因素，即移植前的HBV DNA定量水平：

（1）如移植前HBV DNA定量阴性，则意味着再感染风险低，可在术前尽早使用强效低耐药的NAs，即ETV、TDF或TAF，预防HBV再激活，术后无需加用HBIG[93，278]。

（2）如移植前HBV DNA阳性，则意味着再感染风险高。术前尽早使用强效低耐药的NAs以降低HBV DNA水平；术中无肝期应静脉注射HBIG；术后除了长期应用NAs，还应联合应用低剂量HBIG持续0.5～1.0年，此后再继续单用NAs[94-95，278]。

（3）近年来，有研究[279]发现在应用ETV治疗的患者中缩短HBIG疗程仍然有效。如果患者已经应用了其他NAs药物，需密切监测HBV DNA，警惕耐药，及时调整方案。此外也有肝移植术后接种乙型肝炎疫苗预防复发的报道[280]，但其临床应用尚有争议。