文荟谭｜产时剖宫产预防性使用甲基麦角新碱和缩宫素与单用缩宫素的比较RCT

导读

这是一篇很短的文章，用词浅显易懂，把前人走烂了的路又走出了一些新意来。

从看到文章的题目，我就带着很多疑问，美国妇产科医师学会早就提出了预防性使用缩宫素加甲基麦角新碱或者米索前列醇比起单用缩宫素在预防产后出血没有优势[1]，还有探讨的空间吗？为什么在这么多促宫缩药中选了甲基麦角新碱而不是其他？为什么选是否使用其他促宫缩药这么主观的指标作为主要临床指标（primary outcome）？剖宫产的指征会不会影响到结果？

先不说这篇文章有多先进或者多具有临床指导意义，作为一篇临床实验的设计，我很想从流行病学角度给大家展开一下作者是怎样完成这个简单又相对严谨的设计的。

首先说美国妇产科医师学会对于预防性使用缩宫素加其他促宫缩药的阐述，原文是这样写的：“Oxytocin plus methylergonovine or oxytocin in combination with misoprostol appears to be no more effective than oxytocin used alone for prophylaxis（缩宫素加用甲基麦角新碱或缩宫素联合使用米索前列醇似乎并不优于单独预防使用缩宫素）”[1]。基于两篇分别在2014和2019年的荟萃分析, 其中2019年那篇包含了23个随机对照或准随机对照实验 (一共10,018 例)[2]，而2014年那篇则包含10个随机对照实验(一共 4052 例)[3]，两个大样本实验都说明了上述结论，即：对于预防性使用宫缩剂，比起单用缩宫素，缩宫素加甲基麦角新碱或者米索前列醇均未见优势。为什么作者还继续在探究？如何推翻一个由23个随机分组临床研究的结论？

带着这些问题阅读，我们或许能感知到了这篇临床研究在选题、设计及其实际临床意义上教课级的指导意义。在熟读这篇文章的过程中，我们还会出现很多疑问。这篇文章在讨论部分中，我们也马上会发现作者用有限的篇幅，仔细点出我们的疑问并回答这些问题。从中，我们能看出作者的认真思考和临床思路。哪怕有些地方这个研究没有采取最优方案，也明确阐述了临床实施中的局限性。也就是说，这篇文章的讨论部分也不失为一个值得借鉴的经典之作。感谢我们主编选了它作为这个月的文荟谭文章。

吴颖怡

美国盖辛格(Geisinger)医疗中心妇产科

2022.8.20

NPLD-GHI Journal Club 2022年8月文献评判

精选文章

引用：

Masse N, Dexter F, Wong CA. Prophylactic Methylergonovine and Oxytocin Compared With Oxytocin Alone in Patients Undergoing Intrapartum Cesarean Birth: A Randomized Controlled Trial. Obstetrics & Gynecology. 2022 May 5:10-97.

网联：

https://journals.lww.com/greenjournal/Fulltext/2022/08000/Prophylactic_Methylergonovine_and_Oxytocin.9.aspx

文章摘要

【标题】产时剖宫产预防性使用甲基麦角新碱和缩宫素与单用缩宫素的比较-——一项随机对照试验

目的：

评估在产时剖宫产娩出胎儿后，除缩宫素外，预防性使用甲基麦角新碱是否可以减少对额外子宫收缩剂的需求。

方法：

这是一项单中心、安慰剂随机对照试验，研究对象为产时剖宫产产妇。随机分组，研究组接受缩宫素静脉输注300mU/min (译者注: 原文误写为300mL/min）加甲基麦角新碱0.2mg（1ml）肌肉注射，对照组仅接受缩宫素静脉输注300mU/min (译者注：原文误写为300mL/min）加生理盐水（1ml）肌肉注射。主要结局指标：接受额外的子宫收缩剂。次要结局指标：产科医生对子宫张力的评估、产后出血的发生率、定量失血量以及输血量。假设双侧Ⅰ类误差为5%，检验效能为80%，为了检测额外使用子宫收缩剂的需求减少两倍（假设基线为42%），每组样本量需要76名孕产妇。

结果：

从2019年6月到2021年2月，随机选择80例产妇，接受甲基麦角新碱加缩宫素，另外随机选择的80例只接受缩宫素。甲基麦角新碱组的产妇接受额外子宫收缩剂的明显减少（20% vs 55%，相对风险RR 0.4，95%CI 0.2-0.6）。甲基麦角新碱组产妇的子宫张力更为满意(80% vs 41%, RR 1.9, 95% CI 1.5-2.6)， 产后出血发生率较低（35% vs 59%，RR 0.6，95% CI 0.4-0.9），平均失血量较低（967ml vs1,315 mL；平均差348，95%CI 124-572），以及输血率较低（5% vs 23%，RR 0.2 95% CI 0.1-0.6）。

结论：

在产时剖宫产娩出胎儿后，预防性联合使用甲基麦角新碱和缩宫素，可以减少额外子宫收缩剂的使用。

文献评判

一.评判标准

西北大学芬堡医学院麻醉科医学论文质量评分表(改良版)

评定项目(每项评分0～2分，总分：20分)

1)  问题和假设

2)   伦理研究委员会，知情同意，公开注册

3)   研究设计方法：随机方法（原始研究）或客观筛选文章（综述/荟萃分析）

4)   研究对象：入选标准，排除标准，人群描写指标

5)   主要临床指标，次要临床指标

6)   标本量计算，统计的α值(P值)

7)   统计方法的合理性

8)   研究的局限性

9 )  讨论的逻辑性和结论的客观性

10)   实际临床意义，直接临床结局相关的

二.文献质量评价及评分

文章：产时剖宫产预防性使用甲基麦角新碱和缩宫素与单用缩宫素的比较——一项随机对照试验 20分/评分标准(0～20分)

1,评定项目：问题和假设 2分/评分标准(0～2分)

背景：

尽管在产后出血的产科管理方面取得了许多进展，但产后出血仍然是产妇发病率和死亡率的重要因素。在美国，约有11%的产妇死亡与产后出血有关，而在发展中国家，约20%的孕产妇死亡与产后出血有关。子宫收缩乏力是产妇产后出血的最常见原因。长时间的分娩和产时暴露于缩宫素是子宫收缩乏力的已知危险因素。国际上，仍建议在阴道分娩和剖宫产后的第三产程中预防性地使用缩宫素。

研究现状：

然而，在分娩时暴露于外源性缩宫素的分娩子宫在产时可能对给予的缩宫素表现出难以预测的反应。甲基麦角新碱是一种半合成的麦角生物碱，目前已被美国食品和药物管理局批准用于预防和控制产后出血。

假设：

本研究的目的是检验以下假设：在产时剖宫产娩出胎儿后，对产妇使用缩宫素的同时预防性使用甲基麦角新碱，能通过改善子宫张力来减少额外子宫收缩剂的使用。

2,评定项目：伦理研究委员会，知情同意，公开注册 2分/评分标准(0～2分)

这项随机对照试验获得了爱荷华州大学机构审查委员会的批准。本研究设计和报告采用CONSORT(试验报告统一标准)指南，并取得孕妇书面知情同意。

临床试验注册号：

ClinicalTrials.gov, NCT03904446.

3,评定项目：研究设计方法：随机方法(原始研究)或客观筛选文章(综述/荟萃分析) 1分/评分标准(0～2分)

单中心、随机、对照研究。统计人员使用nQuery Advisor计算机生成的序列，一对一分配与随机区组设计和混合区组大小（4和6）一起使用，并将分组序列放入密封的不透明信封中。在娩出胎儿前，信封由参与剖宫产未设盲的麻醉科医生开启，并准备好研究所用药物。产科医生、产妇和护士不清楚分组情况。胎盘娩出后4分钟，如果产科医师评估子宫张力不满意，此时产科医生被揭盲，以便选用其他子宫收缩剂。一般来说，子宫张力不满意时，如果在缩宫素加甲基麦角新碱组，除非有禁忌证，否则给予治疗剂量的卡前列素氨丁三醇。如果在只给缩宫素的对照组，则给予甲基麦角新碱。

4,评定项目：研究对象：入选标准，排除标准，人群描写指标  2分/评分标准(0～2分)

纳入标准：

阴道分娩中转剖宫产的孕产妇，年龄≥18岁。 

排除标准: 

1、子宫或胎盘异常，如胎盘植入等。 

2、对甲基麦角新碱过敏者。

3、慢性高血压病史、妊娠高血压疾病、冠心病、HIV感染和服用抗蛋白酶抑制剂的孕妇。

人口学特征：

包括年龄、BMI、产次、孕周、剖宫产史、产后出血史、血红蛋白基线水平、羊膜腔内感染、引产、剖宫产指征、分娩时缩宫素输注时间、缩宫素最大输注速率、第一产程时间、第二产程时间。

5,评定项目：主要临床指标，次要临床指标 2分/评分标准(0～2分)

主要临床指标：

针对宫缩乏力而使用额外子宫收缩剂，包括给予甲基麦角新碱、卡前列素氨丁三醇和米索前列醇。

给予额外子宫收缩剂的定义：如果研究组产妇已接受甲基麦角新碱，且子宫张力不理想，给予治疗剂量的卡前列素氨丁三醇、米索前列醇。对照组产妇的额外子宫收缩剂则为甲基麦角新碱、卡前列素氨丁三醇、米索前列醇。增加缩宫素输注速率不被认为是额外的子宫收缩剂。

次要结局指标：

评估术中胎盘娩出后4分钟时的子宫张力，术中定量法测定的失血量，产后出血率，术前和术后第1天血红蛋白差值，以及输血人数。

产后出血定义：产后24小时内失血量超过1000ml。由于甲麦角新碱可能会导致高血压，因此，还要评估术后妊娠高血压的发生率。

6,评定项目：标本量计算，统计的α值(P值) 2分/评分标准(0～2分)

为了检测额外子宫收缩剂的需求减少两倍（基线为42%-21%），假设两侧Ⅰ型误差为5%，检验效能为80%，每组需要的样本量为76例。考虑到退出和偏离规则的病例，计划每组招募80例受试者。当 P＜0.05 时被认为有统计学意义。统计软件Stata 17.0用于分析。

7,评定项目：统计方法合理性 2分/评分标准(0～2分)

主要结局指标采用Fisher精确检验。对于次要结局指标，分类变量使用Fisher精确检验进行评估，连续变量采用具有不等方差的Student's t检验进行比较。报告了相对风险(RR)或平均差和95% CI。采用了意向性治疗分析方式。使用卡方检验和t检验对羊膜腔内感染、产次、产后出血史、既往剖宫产、引产、分娩时最大缩宫素输注率、分娩持续时间、剖宫产指征与主要结局的关系做了评估。采用泊松回归和稳健方差估计来评估主要结局以控制既往产后出血史。

8,评定项目：研究局限性(原文自评) 2分/评分标准(0～2分)

局限性：

1. 主要结局指标存在一定主观性。子宫张力主要由临床医生评估，以确定是否需要追加其他子宫收缩剂。
2. 如果需要额外的宫缩剂，手术分娩医生变为非盲，以便决定给予合适的额外宫缩剂。
3. 研究专注于使用甲基麦角新碱，没有评估其他子宫收缩剂如卡前列素氨丁三醇的效果。
4. 研究表明，产时中转剖宫产的妇女可能需要更高剂量的缩宫素，以防止子宫收缩乏力。我们的试验以 300mL/h(相当于18U/h或300mU/min)的速度输注缩宫素。如用较高的预防性缩宫素剂量可能会减轻对额外宫缩剂的需求。
5. 大多数输血率报道为2%~4%，本研究中对照组的输血率较高为23%。

9,评定项目：讨论的逻辑性和结论的客观性 2分/评分标准(0～2分)

讨论：

1. 研究结果表明，与单用缩宫素相比，孕产妇在行产时中转剖宫产时预防性使用甲基麦角新碱和缩宫素可减少后续其他子宫收缩剂的需求，改善宫缩乏力。此外，预防性使用甲基麦角新碱可降低术中失血量，降低产后出血的发生率和输血率。
2. 分娩时长时间输注缩宫素使子宫肌层细胞持续暴露于缩宫素，导致其对缩宫素的反应能力下降，可出现缩宫素耐受。当比较择期剖宫产助产与产时剖宫产催产患者的缩宫素受体浓度时，这种效应尤其明显。而产时中转剖宫产预防性使用甲基麦角新碱，可以通过非缩宫素受体依赖的途径，即通过刺激子宫肌层中的α-肾上腺素能和血清素受体来促进子宫收缩，改善子宫张力。
3. Balki等人研究和本研究相反，发现产时剖宫产联合用药与单用缩宫素相比并不能减少对其他子宫收缩剂的需求。该研究使用静脉注射0.2mg的甲基麦角新碱，加上缩宫素初始剂量静脉推注(5单位)，然后以40 mU/min的速度输液(译者注：英文原文误写为40mL/min)，持续6小时。但ACOG并不推荐静脉注射甲基麦角新碱和静脉推注缩宫素，静脉注射甲基麦角新碱会增加严重高血压的风险，而静推大剂量缩宫素与低血压相关。虽然两项研究结果之间的差异可归因于各自研究的样本量相对较小，但差异也可能是甲基麦角新碱和缩宫素的剂量和给药途径不同的结果。本项研究中子宫收缩剂是按照目前ACOG推荐的方式使用的，使其在临床上适用于大多数美国的医疗机构。
4. 甲基麦角新碱能引起血压增高，不适用于妊娠高血压疾病的孕产妇，本研究用于非妊娠高血压疾病的产妇时，未出现明显的高血压。
5. 这项研究的优势还在于其设计为随机对照试验。

10,评定项目：实际临床意义，直接临床结局相关的  2分/评分标准(0～2分)

该研究中发现，在产时剖宫产娩出胎儿后，立即对产妇预防性联合使用甲基麦角新碱和缩宫素，相较于单独使用缩宫素，可以减少其他子宫收缩剂的使用。

三.研究专业评判(点评人：闵苏, 胡灵群)

统计学点评

1.研究问题是否具有临床意义？

第三产程使用宫缩剂是预防和治疗产后出血的重要手段。目前国内外应用的子宫收缩剂不同，对母体结局影响也不同。本研究联合使用缩宫素和麦角新碱，可将缩宫素"起效快”的优势与麦角新碱“作用时间长”的优势相结合，发挥缩宫素舒张血管的作用，并缓解麦角新碱收缩血管作用，最终降低产后出血的发生率，对临床上这一高危子宫乏力人群具有实际临床意义。

2.研究内容的先进性、可行性？

缩宫素在产科中是预防、治疗产后出血的一线药物。有研究报道，单用缩宫素并不适用于所有子宫收缩乏力者。目前临床上关于麦角新碱联合缩宫素治疗子宫收缩乏力临床效果的研究较多，但并没有在中转剖宫产这一“过多”暴露于缩宫素，从而使缩宫素受体敏感性降低的人群。该研究具有其先进性。

这项研究采用随机对照研究，把预防性使用甲基麦角新碱与缩宫素联合用药，与单用缩宫素相比较，前者可明显减少对其他子宫收缩剂的需求。研究具有可行性。子宫收缩剂是按照目前美国妇产科医师学会推荐的方式使用，使该研究在临床上适用于大多数美国机构。但因为这是一种非对称性（一个药与两个药之间的比较）的临床分组研究，在定义和选用主要临床指标、次要临床指标上只能说做到了极致，但不是书本上典型的临床随机分组研究。

3.试验设计的严谨性？

使用nQuery Advisor软件，使用一对一分配，采用随机区组设计和混合区组大小（4和6）设计。按照分配顺序制备密封信封。在剖宫产娩出胎儿前立即由非盲法的麻醉科医师开封准备研究药物。根据机构协议，娩出胎儿后，立即使用加有缩宫素30单位的500ml药液，按300ml/h（5ml/min，相当于缩宫素18U/h 或300mU/min）持续输注一个小时。而第二个小时则按150ml/h（2.5ml/min）输注。

研究药物麦角新碱在缩宫素开始使用后立即三角肌注射。分娩医生、患者和护理人员对小组任务设盲。在整个手术过程中以及分娩后2小时恢复时间，持续输注缩宫素。

本研究是一项随机对照研究；设计较为严谨，研究过程中也重点关注样本量计算、随机方法和部分盲法。但由于术中管理的实际需要，部分需要对产科医师开盲，这也是一种权宜之计。

4.研究方法的合理性？

研究方法合理，采用随机对照试验（1：1），随机将产妇分为甲基麦角新碱加缩宫素组，以及单独的缩宫素组。研究过程中也重点关注样本量计算，随机方法盲法。

5.研究过程的质量控制？ 

子宫张力的评估是由医生主观评估，不同医生的评判标准可能不同，造成结果的偏倚。阴道试产时间在两组之间相差比较大。如果加入试产时长，主要临床指标相关性分析会不会提供更多信息？

6.研究结果的可信度？

文中方法学部分提及的意向性治疗分析（intent-to-treat analysis，多用intention-to-treat analysis，或Intention-to-treat Principle）可能是一个需治數（Number needed to treat, NNT）的误笔。在结果部分的第二段里需治数等于2.9的文字中也间接证实了这一点。对主要结局指标采用松泊回归和稳健方差分析，研究结果仍然具有一定可信性。但该研究结论是否适用于其他中心和地区，尚有待验证。若能增加样本量和选择多中心开展研究，可以降低选择偏倚而使本文更加信服。其次，如孕产妇的死亡率、转诊等重要结局，在本次研究中并未进行观察，未来仍需更严谨的研究来进一步探索。

7.证据水平及原因？ 

该研究是一项单中心、随机、安慰剂对照临床研究，存在一定的人群选择偏倚。需要更多高质量的试验（如进行多中心的研究）来证实这一结论。文章对药物副作用没有太多关注，实际工作中还涉及成本效益分析。

8.临床是否采用？(与目前方案比较) 

与单用缩宫素相比，预防性使用麦角新碱+缩宫素可能减少产后出血和后续对其他子宫收缩剂的需求，本研究有助于研究缩宫素和其他子宫收缩剂的最佳使用剂量和使用途径的相关问题。但同时麦角新碱可直接作用于子宫平滑肌，作用强，持久性高，与缩宫素联用可发挥协同作用，在导致恶心、呕吐、血压升高等副作用方面比单用缩宫素风险增加。在推广应用前，多中心的证实，合用后的权衡利弊和成本效益权衡方面都有待研究。

四. 临床专科点评荟萃

中国大学医院产科医生：

辛虹(河北医科大学第二医院产科)

产后出血仍然是构成分娩期并发症和死亡率的重要因素, 子宫收缩乏力是产后出血首要原因，因此产后出血的管理重在预防。长期以来, 无论是阴道分娩还是剖宫产，均在胎儿娩出后立即应用缩宫素，然而在常规使用缩宫素的同时，可否从不同的药物作用机制角度预防性使用其他宫缩剂如甲基麦角新碱，从而达到更好的预防效果。中国学者以四川大学华西第二医院牵头的全国16家中心在2018年12月至2019年11月期间进行了多中心、随机、双盲对照临床研究；以缩宫素为对照，评价马来酸麦角新碱与缩宫素注射液联用，用于预防产后出血的安全性和有效性, 其中阴道分娩共计入组305例，纳入全分析集（full analysis set, FAS）和安全数据集（safety analysis set, SS）。完成试验299例，其中277例受试者纳入符合方案集（per-protocol set, PPS）。按1∶1随机分配分为A、B组。A组（试验组：马来酸麦角新碱注射液+缩宫素注射液）152例、B组（对照组：缩宫素注射液）153例。记录并比较各组产后2 h、6 h和24 h总出血量的差异；比较各组产后2 h和24 h额外使用宫缩剂、止血药物或其他止血措施的比例；比较各组需要输血的受试者比例、胎盘滞留时间；比较各组因子宫收缩不良，导致住院时间延长的受试者比例；比较各组生命体征、实验室指标以及不良反应发生率。 结果试验组产妇的产后2 h、6 h和24 h总出血量较对照组低，差异有统计意义（P<0.05）；两组产妇产后2 h和24 h额外使用宫缩剂、止血药物或其他止血措施的比例、需要输血的受试者比例、胎盘滞留时间差异均无统计学意义（P>0.05）；两组产妇的心率、呼吸、实验室指标以及不良反应发生率差异均无统计学意义（P>0.05）[4]。然而上述研究中未纳入中转剖宫产病例，而本文针对中转剖宫产的孕妇进行了缩宫素联合甲基麦角新碱预防产后出血的研究，从一个临床非常实用的角度，解决了非常实际的问题。如同上述国内的临床研究一样，任何研究从不同的角度，都有一定的局限性。但是该研究在产时中转剖宫产的妇女可能需要更高剂量的缩宫素或联合应用其他宫缩剂，以防止子宫收缩乏力方面的研究给了一个很好的启示，是一篇对临床循证医学的理解有指导意义的文献。同时也期待中国麦角新碱多中心研究的剖宫产部分尽快见刊。

美国大学医院产科医生：

郑勤田(美国亚利桑那大学医学院妇产科)

预防和治疗产后出血的方法很多，静脉滴注缩宫素是公认的首选方法，其他促进子宫收缩的药物均为二线药物。常用的二线药物包括甲基麦角新碱、米索前列醇、和卡前列素氨丁三醇(欣母沛)。二线药物的选择应根据医院的具体情况决定，因为二线宫缩药物的优劣尚无定论。

这次文荟谭讨论的Masse等在Obstet Gynecol 2022年8月发表的随机双盲临床试验很实用，设计简单，结果有说服力。这一研究显示，在静脉滴注缩宫素的基础上，同时肌肉注射0.2 mg的麦角新碱明显减少产后出血。研究纳入的均为产程中转剖宫产的孕妇，产后出血风险较高。50%以上的产妇是在引产失败后转剖宫产。产妇的平均体重指数为35。

麦角新碱的缩宫机制是作用于子宫肌的α-肾上腺素受体和五羟色胺受体，其副作用主要是升高血压。麦角新碱不能静脉内注射，因为担心血压剧烈升高。Masse这一研究显示，肌肉注射0.2 mg的麦角新碱并不引起血压明显升高，这为安全使用麦角新碱提供了有力证据。

这一随机双盲临床试验共有160个产妇，麦角新碱组80人，安慰剂对照组80人。随机双盲临床试验虽不大，却解决了非常实际的问题。让我借机挑战一下产科的同事，我国有那么多患者，为什么不能广泛开展随机双盲临床试验解决自己的问题呢？为什么总是解读其他国家的指南而不创造切合国情的第一手数据呢？只有参与随机双盲临床试验，才能真正理解循证医学，才能真正推动医学发展。

美国医学院附属医院产科医生：

吴颖怡(美国盖辛格(Geisinger)医疗中心妇产科)

任何一项研究所得出的结论都是有其局限性的。进一步的研究就是针对某个局限性展开的，成为实验设计的起点。仔细分析上述两个大规模荟萃分析[2，3]，从题目就可以看出，其结论是结合了顺产以及剖宫产两者的结果；有兴趣的同行也可以调出2014年文章的原文[3]，他们分析的是各种促宫缩药物在一线使用以及产后出血治疗，和本文具体探讨的点也是有差别的。于是，实验的初步调子就定下来了，这是一个针对剖宫产手术中的子宫乏力预防，而且是针对特殊高危的阴道试产失败转为剖宫产的人群。这篇文章的切入点非常巧妙，也是我们最终采用这个结果的对象人群。这篇文章的结论也非常值得注意不能泛化到所有剖宫产人群，甚至顺产人群。

整体看来是一篇小而精的随机对照实验设计，虽然实验的规模注定了不可能绝对完美，但各种细致的地方都考虑到了，可以说是一篇教科书一样的临床设计范例。临床医学不是基础科学，很多东西没法控制得完美，要做临床医学实验就必须要有各种的实际操作的考虑。

美国私立医院产科医生：

颜世莲(美国华盛顿特区Shady Grove医学中心妇产科)

 这是一个不错的临床研究，选择在子宫肌缩宫素受体敏感性降低的人群的主意也不錯。要是让每一个剖宫产产妇用缩宫素+甲基麦角新碱的话，技术上会有些困难。通常病人產後出血，静脉缩宫素使用后加用麦角新碱也常常不够，麦角新碱效果有限。它常常变成是在缩宫素和前列腺素类中間的一个過渡性藥物。虽然產房的规范依然是在缩宫素不行之后就立刻加用甲基麦角新碱，但如果出血太多太快，可能就不能等甲基麦角新碱起作用就得给前列腺素类。相反，如果缩宫素已经控制了出血量，大多数的医生都不會再補一針甲基麦角新碱。在某些情况下如果知道病人有產後出血的歷史，甲基麦角新碱和缩宫素的双管齐下是大家都不会有异议的。这篇文章为在中转剖宫产人群预防性用药时双管齐下提供了一个强有力的证据。

中国大学医院麻醉科医生：

闵苏(重庆医科大学附属第一医院麻醉科)

产后出血是目前国内孕产妇死亡的首位原因，其中宫缩乏力是导致产后出血发生原因中最主要的因素（占70%～90%）。循证医学证据表明预防性使用宫缩剂可使产后出血的风险降低60%～70%。目前临床预防和治疗产后出血常使用缩宫素类、麦角新碱类和前列腺类制剂。反复多量使用缩宫素类药物并不能进一步提高宫缩强度，反而可引起低血压和抗利尿作用导致的水中毒。研究表明，可将缩宫素"起效快”的优势与麦角新碱“作用时间长”的优势相结合，发挥缩宫素舒张血管的作用，并缓解麦角新碱收缩血管作用，最终降低产后出血的发生率。本文采用RCT研究，结果表明，与单用缩宫素相比，预防性使用麦角新碱+缩宫素可能减少产后出血和额外子宫收缩剂的需求。但本研究和国内公认的产后出血定义（产后24h内出血＞500ml）不同，且未提及预防性用药对孕产妇死亡率、休克、转诊到高级别医院等重要结局的影响。今后仍需采用多中心、前瞻性、大样本的研究或荟萃分析来证实这一结论，进一步评估缩宫素的最佳给药剂量和给药途径以及孕产妇结局的影响。

美国大学医院麻醉科医生：

赵培山(美国塔夫茨大学医学中心麻醉科)

本世纪初，心血管疾病取代了产后大出血，成为美国产妇死亡的第一因素。然而，在全球范围内，产后出血仍是导致产妇死亡的首位原因。产后子宫收缩乏力是产后大出血最主要的原因，因此，在剖宫产胎儿娩出后应用宫缩药是临床常规。虽然，剖宫产中缩宫药使用的全球专家共识于2019年发表，但是，指南也认识到，使用何种宫缩药物？如何使用？在临床上花样繁多[5]。特别是中转剖宫产时，因为（3-4小时以上）长时间暴露于（催）引产时使用的缩宫素（oxytocin），子宫缩宫素受体脱敏（ desensitization）使产后使用的缩宫素剂量加大，而且，有可能因为受体饱和使缩宫素无效[6]。

这篇Masse等人在中转剖宫产的孕妇中，常规使用缩宫素的同时，预防性使用甲基麦角新碱（methylergonovine）。与使用生理盐水的对照组比较，实验组通过改善子宫张力，从而减少了额外子宫收缩剂的使用。此外，预防性甲基麦角新碱减少失血量，因此，降低了产后出血的发生率和输血率。此研究对临床实践有一定的参考价值，但也存在一些不足。最主要的是没有双盲，作者解释是“为了便于及时使用适当的额外宫缩剂” （Unblinding, however, was necessary to facilitate administration of an appropriate additional uterotonic agent.）。我认为，评估的主要指标为宫缩是否乏力，双盲不会影响影响这个指标的评估，也不会延迟在宫缩乏力时给额外宫缩剂治疗。非双盲大大降低了实验结果的可信度。其次，如作者自己指出，缩宫素剂量为300mU/min（文章中误写为300mL)持续输入剂量很可能太小。确实，根据现有证据撰写的临床指南建议，在中转剖宫产时，胎儿娩出后用30秒静脉给3 IU缩宫素冲击量，之后，7.5 – 15IU/h输入[5]。作者的剂量是0.15IU/30s, 为建议剂量的二十分之一（0.15/3）。如果使用建议剂量，可能两个组的差别会缩小，甚至消失。再有，作者没有提到子宫按摩是否实施。评估时间为胎盘娩出后4分钟，如果产科医生进行了有效的子宫按摩，以及观察时间稍长，两组的差别也许不明显，甚至消失。小样本择期剖宫产的研究显示，在脐带钳夹后，即使不给缩宫素，只是子宫按摩2分钟后有73%的子宫张力可以获得满意结果，6分钟后100%的产妇有满意的子宫张力[7]。所以，子宫按摩对其张力的恢复很重要。尽管这些不足，此研究对有产后子宫乏力危险因素的产妇产后出血的预防应有帮助。

知识点回顾

随机对照试验中的意向性治疗原则(intention-to-treat principle，ITT)和权衡利弊指标需治数(Number needed to treat, NNT)

刘迪 童珊珊 闵 苏 吴颖怡 胡灵群

在随机分组对照试验中会因为某些原因，一个患者即使分在缩宫素组，却最后变成了缩宫素+甲基麦角新碱组，在具体统计分析的时候，应该将这个病例分在缩宫素组，还是缩宫素+甲基麦角新碱组，还是去掉这个病例哪组都不归属？

随机对照试验中的意向性治疗原则（Intention-to-treat Principle）是指参与随机分组的对象，无论其是否接受该组的治疗，最终都纳入所分配的组中进行疗效的统计分析。

在《临床试验统计学指导原则》中，意向性治疗原则（intention-to-treat，ITT）是指应以意向性治疗（即计划好的治疗）为基础进行评价，而不应以实际给予的治疗为基础进行评价。其结果是分到某一处理组的受试者即应作为该组的成员被随访、评价和分析，不论是否依从计划。即使受试者提前退出了试验，对于试验治疗依从性差，甚至被给予了错误的试验治疗，如受试者被随机分配的是A治疗，但是却被给予了B治疗等等这些情况，基于意向性分析原则，这些受试者都会被归类到所随机分配的治疗组进行主要统计分析。

该项原则强调，只要是参与了随机分配的病例，就应当纳入最后的结果分析。也就是说始终保持初始随机化和各治疗组的受试者人数保持不变，分析群体尽可能地保持完整，避免了由于排除受试者而导致的潜在偏倚。

而需治数（Number needed to treat, NNT）是一个权衡利弊的指标。为减少一个不良结果所需治疗的人数；NNT = 1/绝对危险度降低(Absolute Risk Reduction=实验组事件发生率-对照组事件发生率）。此一数值越低，意味着取得收益大，临床意义越大。本文的NNT为2.9，指只需要预防使用3个患者，就能从中获益，疗效很大。但是到底此值多少，才能显示此治疗之疗效可以接受，则必须估算临界需治数（threshold number needed to treat）。不同疾病有不同之临界需治数。

”Intention-to-treat Principle“有时也有人写成“Intention-to-treat analysis”是统计方法学的原则，不是一个具体指标或方法，而“Number needed to treat”则是一个具体的统计指标。本文中使用的“intent-to-treat analysis”可能是一个笔误。

参考资料

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中文引用｜刘迪，童珊珊，闵苏，吴颖怡，辛虹，郑勤田，颜世莲，赵培山，黄琴，刘宇燕，胡灵群. 文献评判┃产时剖宫产预防性使用甲基麦角新碱和缩宫素与单用缩宫素的比较——一项随机对照试验[J]. J NPLD-GHI. 2022 Aug 23;12(2):23.

英文引用｜Liu D, Tong SS, Min S, Wu YY, Xin H, Zheng QT, Yan SL, Zhao PS, Huang Q, Liu YY, Hu LQ. Journal Club: Prophylactic Methylergonovine and Oxytocin Compared With Oxytocin Alone in Patients Undergoing Intrapartum Cesarean Birth — A Randomized Controlled Trial[J]. J NPLD-GHI. 2022 Aug 23;12(2):23.