《结直肠疾病》DC&R专区|住院医师角:结直肠癌切除术后长期预防静脉血栓栓塞

Diseases of the Colon & Rectum (《结直肠疾病》)是美国结直肠外科医师协会（ASCRS）官方期刊，在威科医疗（Wolters Kluwer Health）旗下Lippincott平台出版。DC&R是公认的结肠、直肠和肛门疾病研究的权威期刊，出版原创研究、综述、简短通讯等文章。50多年来，DC&R一直是结直肠外科医生和胃肠病学家在此专业领域中交流与传播外科医学知识和信息的首选杂志。

UpToDate临床顾问【DC&R专区】定期分享DC&R杂志文章的中文翻译版，本文为2022年第9期住院医师角。

翻译：徐海霞 南京中医药大学附属医院；审校：佟伟华 吉林大学第一医院

 病例摘要 

一例70岁男性肥胖患者，既往罹患糖尿病。因低位局部进展期直肠癌接受全程新辅助治疗、机器人辅助下低位直肠前切除术和回肠袢式造口，术后3天离院。该患者长期应用药物预防静脉血栓栓塞：每日40mg依诺肝素 (低分子肝素，low molecular weight heparin，MWH) 治疗4周。8周后行回肠造口还纳术。

1、临床问题

1. 结直肠癌（CRC）患者术后静脉血栓（venous thromboembolism，VTE）的危险因素有哪些？
2. 结直肠癌切除术后VTE预防措施的效果如何？
3. 结直肠癌切除术后长期预防VTE的专业学会是怎样推荐的？
4. 结直肠癌切除术后长期预防VTE的应用情况如何？

2、背景

VTE包括肺栓塞(pulmonary embolism，PE)和深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)。VTE在美国的发病率与中风相似，每年约有900 000例¹。VTE致死性较高，有1/4的PE患者表现为猝死，而1/3的下肢DVT患者可导致失能的血栓后综合征¹。危险因素概括为Virchow’s三联征，包括血流淤滞、内皮细胞损伤和高凝状态。2021年一项基于252 328例接受结直肠癌切除术的北美患者的荟萃分析显示30天VTE发生率为2.25% (N = 5682) ²。随着加速康复策略的推广和微创手术应用的增加，结直肠癌切除术后的住院时间缩短了。值得关注的是针对2000多例肿瘤手术患者的前瞻性@RISTOS研究显示，VTE是术后30天内最常见的死亡原因，58% 发生在术后第10天之后³。

3、临床表现和诊断

下肢DVT的典型临床表现是腿疼、肿胀、潮红和皮温升高。上肢DVT可表现为静脉炎、水肿或中心静脉导管废用。下肢DVT诊断的金标准是多普勒超声检查。PE的特征性体征和症状是气短、心动过速和胸痛，但极端的表现可能包括心源性休克或猝死。尽管超声心动图更敏感和特异，但经典的S1Q3T3心电图表现可提示PE相关性肺心病。PE的诊断是通过CT肺动脉造影显示肺动脉的任何分支出现充盈缺损。由于VTE的表现可能很微妙，因此必须保持高度警惕。

4、治疗

风险分层

美国结直肠外科医师学会临床实践指南建议使用验证过的可靠的VTE风险分层工具，如Caprini评分^1,4。基于此模型，任何41~60岁因恶性肿瘤接受大手术的患者都被认为是 “高风险”，30天的VTE发生风险至少为1.33%⁴。其他危险因素如高龄、肥胖、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、既往VTE或腹腔镜可将VTE的预测风险提高到7% 以上⁴。

预防

预防策略从机械预防开始，旨在减少静脉淤滞。尽早活动可减少瘀滞，但因为这类研究难以均衡设计，所以没有高质量的研究支持尽早活动可预防VTE¹。序贯加压装置(sequential compression device，SCD)可减少局部瘀滞、增加全身纤溶，尤其与药物预防联合应用时，可降低VTE的发生率。也可单独用于有抗凝治疗绝对禁忌的患者，如中枢神经系统出血者⁵。

在院预防

对于肿瘤术后患者住院期间接受VTE药物预防已被广泛接受。预防措施包括低剂量普通肝素(include low dose unfractionated heparin，LDUH)每日3次或LMWH每日1次。2005年Borly及其同事对19项研究进行了荟萃分析，结果发现与接受安慰性机械预防的结直肠手术患者相比，接受低剂量普通肝素(LDUH) (RR= 0.37; 8项研究)或LMWH (RR = 0.17; 3 项研究)患者的症状性VTE发生率较低⁶。Borly等也发现直接比较LMWH和LDUH在VTE预防中的作用无显著差异(OR: 1.01; 95% CI: 0.20~0.53; 4 项研究) ⁶。一项多中心、随机对照的ENOXACAN研究结果表明，LMWH和LDUH没有显著导致腹盆腔肿瘤术后大出血的发生 (4.1% vs 2.9%; P > 0.05) ⁷。然而与LMWH相比，LDUH导致肝素诱导血小板减少症的发病率增加了10倍⁵。由于LMWH经肾排泄，肾小球滤过率<30或肾功能不全的患者应避免使用。最后，依诺肝素的半衰期为4.5~7小时，而LDUH的半衰期为1.5小时，因此在药物预防时根据情况进行选择。

患者术前有人工瓣膜、房颤或既往VTE病史等适应症应用抗凝治疗的，恢复抗凝治疗的决策应个体化选择，需要权衡术后出血、中风或其他并发症的相对风险。这一决策可能包括术前或术后应用静脉注射的普通肝素或治疗剂量的LMWH桥接。

院外预防

一项纳入4个随机对照试验的荟萃分析表明，腹盆腔大手术后应用LMWH长期预防VTE是安全且有效的⁸。其中纳入的两项研究仅包括癌症患者，而另外两项研究适应症包括良性和恶性手术患者。长期预防可降低所有VTE (6.1% vs. 14.3%; P < 0.0001)和症状性VTE(OR: 0.22; 95%CI: 0.06~0.80)的风险。长期预防组和对照组之间的出血事件无差异(4.1% vs. 3.7%; P = 0.73)。由于这些研究中腹腔镜病例的占比有限，Vedovati和他的同事们对此进行了一项随机试验。他们对接受腹腔镜切除的结直肠癌患者进行了应用LMWH1周与4周的比较，主要终点为症状性VTE⁹。3个月时，长期预防VTE可使症状性VTE从9.7% 降至0.9% (P = 0.005)。接受长期预防治疗患者的出血风险没有增加(0.9% vs. 0.9%, 95% CI: 0.2%~4.8%)⁹。

学会指南

早在2004年，美国胸科医师学会¹⁰、国立综合癌症网络(NCCN) ⁵、美国临床肿瘤学会¹¹和美国结直肠外科学会(ASCRS) ¹强烈推荐应用LMWH作为肿瘤术后的院外VTE预防药物。最近的妇科肿瘤数据表明，阿哌沙班是一种安全替代LMWH预防VTE的药物，与LMWH相比，患者更为满意。但尚未在结直肠癌患者中进行此类研究⁵。表1是结直肠恶性肿瘤切除术后长期静脉血栓栓塞预防的学会推荐总结^1,5,12,13。

表 1: 结直肠恶性肿瘤切除术后长期静脉血栓栓塞预防的学会推荐总结

学会指南的依从性

患者按照指南接受长期预防的依从性有限。2015~2018年来自密西根州外科质量协作的全州数据显示各医院差异很大，有超过一半的医院从未长期预防VTE。尽管如此，仍有13%的结直肠癌手术患者接受长期预防VTE¹²。指南依从性较差可能与不良出血事件、费用、证据有限、罕见的发生率、外科医生对指南的了解和患者依从性有关。

5、结论

在接受结直肠癌手术的患者中，VTE是一种高度严重的并发症，约有一半的VTE事件发生在出院后。I级证据提示VTE发生率降低而出血并发症未显著增加，因此多个专业学会提倡在CRC切除术后应长期预防VTE。虽然外科医生对这些建议接受程度有限，但在这些人群中应当大力推荐长期预防VTE。

6、评估和诊疗流程

参考文献

1. Fleming F, Gaertner W, Ternent CA, et al. The American Society of Colon and Rectal Surgeons Clinical Practice Guideline for the Prevention of Venous Thromboembolic Disease in Colorectal Surgery. Dis Colon Rectum. 2018;61:14–20.

2. Lewis-Lloyd CA, Pettitt EM, Adiamah A, Crooks CJ, Humes DJ. Risk of postoperative venous thromboembolism after surgery for colorectal malignancy: a systematic review and meta-analysis. Dis Colon Rectum. 2021;64:484–496.

3. Agnelli G, Bolis G, Capussotti L, et al. A clinical outcome-based prospective study on venous thromboembolism after cancer surgery: the @RISTOS project. Ann Surg. 2006;243:89–95.

4. Bahl V, Hu HM, Henke PK, Wakefield TW, Campbell DA Jr, Caprini JA. A validation study of a retrospective venous thromboembolism risk scoring method. Ann Surg. 2010;251:344–350.

5. Network NCC. Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease (Version 1.2022). March 26, 2022]; Available from:  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/vte.pdf.

6. Borly L, Wille-Jørgensen P, Rasmussen MS. Systematic review of thromboprophylaxis in colorectal surgery -- an update. Colorectal Dis. 2005;7:122–127.

7. ENOXACAN Study Group. Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: a double-blind randomized multicentre trial with venographic assessment. Br J Surg. 1997;84:1099–1103.

8. Rasmussen MS, Jørgensen LN, Wille-Jørgensen P. Prolonged thromboprophylaxis with low molecular weight heparin for abdominal or pelvic surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(1):CD004318.

9. Vedovati MC, Becattini C, Rondelli F, et al. A randomized study on 1-week versus 4-week prophylaxis for venous thromboembolism after laparoscopic surgery for colorectal cancer. Ann Surg. 2014;259:665–669.

10. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(suppl):338S–400S.

11. Lyman GH, Khorana AA, Falanga A, et al; American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol. 2007;25:5490–5505.

12. Mukkamala A, Montgomery JR, De Roo AC, Ogilvie JW Jr, Regenbogen SE. Population-based analysis of adherence to postdischarge extended venous thromboembolism prophylaxis after colorectal resection. Dis Colon Rectum. 2020;63:911–917.

翻译：马志明 吉林大学第二医院

审校：佟伟华 吉林大学第一医院

2002年发表的随机对照试验显示，癌症患者静脉血栓栓塞(VTE)在长期预防治疗后显著减少：此后不久，我开始针对结直肠癌术后患者开展出院后的长期VTE预防。正如研究表明的那样，这些患者在长期预防中VTE的发生率并非为零，但我过去20 年的个人经验表明，VTE在这些患者中发生的几率非常小。我的做法是让患者出院时每天接受 40 毫克低分子肝素 (LMWH)，共 28 天。

术后静脉血栓栓塞(VTE)是一种潜在的可预防的并发症，可导致显著的并发症率或死亡率。正如作者所述，高达30%的深静脉血栓(DVT)患者可能会出现血栓后综合征，伴有下肢慢性疼痛和肿胀。作者们还指出，肺栓塞 (PE) 是一种可能危及生命的事件，在最初表现时死亡率为25%。尽管术后VTE的发生率普遍较低，但术后PE造成的单一死亡也是不可接受的，特别是考虑到其本就易于预防。

结直肠癌患者由于处于高凝状态，术后发生静脉血栓栓塞(VTE)的风险增加，这一观点已被广泛接受。VTE的风险不仅在术后即刻，而且在30天内仍然很高。已有研究表明，大约 30% 的结直肠癌切除术后 VTE 事件发生在出院后。随着加速康复外科（ERAS）理念以及家庭医院项目继续减少术后住院时间，这一比率将不可避免地增加。因此，正如作者所说，一些协会建议在结直肠癌手术后长期VTE 预防，包括美国结直肠外科医师学会（ASCRS）、美国胸科医师学会（CHEST 指南）、美国国家综合癌症网络（NCCN）和美国临床肿瘤学会。

在20年前的前瞻性随机试验中，已被证明癌症患者的长期VTE 预防可以降低术后VTE 的风险，但在外科医生中的广泛采用仍然很差。此外，业已证明长期预防不会增加出血的风险。长期预防开展的障碍包括缺乏对获益的理性感知，对出血、成本、保险承保范围的未经证实的担忧，以及对当前指南缺乏认识。保险承保范围最初是一个问题，但今天大多数保险公司覆盖结直肠癌术后患者的静脉血栓栓塞预防。即使没有报销，一个疗程的低分子肝素的费用也是微不足道的。

患者接受该疗法的障碍之一，是不愿意在28天内每天注射药物。有趣的是，在我多年的静脉血栓栓塞预防处方经验中，大多数患者完成了28天的疗程，因为他们似乎了解VTE预防的重要性。另一方面，正如作者们所提到的，口服药物阿哌沙班最近被证明对妇科癌症患者的VTE延长预防是安全有效的。尚需要进一步研究以确定阿哌沙班是否能有效降低结直肠癌患者术后VTE的风险。另一种可能替代低分子肝素长期预防VTE的药物是小剂量阿司匹林，这源于骨科文献，未来的临床试验计划在结直肠癌患者中测试这一比较。一种廉价的口服药物，如阿司匹林，可能会消除保险覆盖范围和成本问题，这些问题是采用长期 VTE 预防的障碍。