王慧娟专访｜EGFR 突变型脑（膜）转移 NSCLC 临床研究新进展

医家智言项目立意于

学术争辩、百家争鸣的思路

针对肺癌领域热点问题

遍访全国多个医学中心

汇集多位肺癌专家真知灼见

期望为临床诊疗

带来一场跨越空间的思维碰撞

导读

2022 年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC，2022）于 2022 年 8 月 6 日至 9 日在奥地利维也纳成功举办。本次世界肺癌大会发表由中国大陆专家作为第一作者或通讯作者的 EGFR-TKI 相关成果共 31 篇，其中阿美替尼 21 篇（占 68%），发表篇数是奥希替尼（6 篇）的3.5 倍，是除阿美替尼外所有其他 EGFR-TKI 总和（10 篇）的2.1 倍。

本期美宝特别邀请到河南省肿瘤医院内科王慧娟教授，与我们共同探讨阿美替尼发表在 WCLC 会议上的 ARTISTRY 临床研究及近期热点。

视频审核未通过

（点击观看采访视频）

本期专家介绍

王 慧 娟

河南省肿瘤医院内科

主任医师 副教授 硕士研究生导师

中国临床肿瘤学会 (CSCO) 青年委员会常委

CSCO 患者教育专家委员会常委

CSCO 免疫治疗专家委员会常委

国际肺癌研究会 (IASLC) 会员

河南省抗癌协会青年理事会常务理事

河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会第二届青年委员会委员

国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会副主委

中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常委

专家智言

01、ARTISTRY 研究的亮点

您在 WCLC 上发表了 ARTISTRY 临床研究，请问该研究设计有哪些创新性？

王慧娟 教授

》ARTISTRY 研究的初衷与创新点

阿美替尼作为新型三代 EGFR-TKI，不仅安全性好，I 期临床研究中安全剂量还很高。因此，我们团队思考能不能设计一项提高药物剂量的研究，来治疗脑或者脑膜转移患者，于是就开始了 ARTISTRY 研究。此外，为了能够覆盖临床上所有肺癌脑转移患者的情况， ARTISTRY 研究设计了三组队列。

第一队列：初治脑实质转移的患者。研究初始给予患者阿美替尼 110 mg 的标准剂量，每两周进行一次评估。如果患者肺部和其他部位稳定或缓解而脑部出现进展，则把这一部分患者的剂量增加到 165 mg。观察剂量增加之后能否给患者带来后续的治疗获益。

第二队列：初治脑膜转移的患者。这类患者症状相对较重、预后差，因此我们参照了 BLOOM 研究的剂量加倍。采取的方法是先使用标准剂量评估 8 周，如果患者没有明显的不良反应，逐渐增加到 165 mg，甚至可以增加到 220 mg 的剂量，以观察阿美替尼高剂量对患者的疗效。

第三队列：经过一代和二代 TKI 治疗失败之后出现脑转移进展的患者。先给予患者 110 mg 阿美替尼观察 8 周，若没有明显不良反应，将剂量调整到 165 mg 再观察 8 周，如果安全性良好，则再次剂量调整到 220 mg。在所有队列中，如果患者出现剂量相关 3 级以上的毒性反应，允许把阿美替尼剂量调整到最低 55 mg。

本研究设计覆盖了目前临床上所能观察到的所有 EGFR 突变人群的脑转移发生模式，从而对 EGFR 突变脑（膜）转移患者的疗效进行评估，这是 ARTISTRY 研究设计的创新点和初衷。

02、ARTISTRY 研究的结果

您在 WCLC 发表的 ARTISTRY 临床研究中，有哪些新的研究结果？

王慧娟 教授

》第一队列数据显示，所有患者均有显著的临床获益

目前第一、二、三队列均有患者入组，但第一队列患者入组比例较高，而且数据相对比较成熟，故此次 WCLC 主要报道了第一队列初治脑实质转移患者的数据。

第一队列目前有 12 例患者完全符合入排标准，包括 11 例腺癌和 1 例非腺癌。截止到今年 3 月份，给予患者 110 mg 阿美替尼治疗得出：2 例达到 CR，6 例达到 PR，4 例达到 SD，颅内 ORR 为 66.7%，颅内 DCR 达到了 100%；其中有 3 例患者，剂量增加到了 165 mg。

结果表明：所有患者均有显著的临床获益，无明显不良事件，更没有出现任何 3 级以上的不良事件，这说明阿美替尼治疗脑转移患者具有非常好的疗效，且不良反应相对较轻。其他队列的研究，包括脑膜转移的队列正在进行当中。

03、阿美替尼治疗脑转移患者疗效突出

请谈一谈您在 ARTISTRY 临床研究中的体会？

王慧娟 教授

》目前研究结果提示，阿美替尼对脑部病灶控制力强

(1) 在研究推进过程中，有一些值得关注的病例。如一例 2020 年 12 月份入组的 IV 期 19del 脑转移患者，服用阿美替尼一个月后影像学提示脑转移病灶明显缩小，疗效评估为大 PR，接近 CR，肺部原发病灶为 SD，治疗 8 周后该患者的肺部病灶才达到 PR，提示脑部病灶的疗效优先于肺部。目前，该患者已随访超 2 年时间，病情控制良好。这增强了我们对脑转移患者，尤其是 EGFR 突变脑转移患者给予阿美替尼治疗的信心。

(2) 除此以外，有些患者接受阿美替尼治疗先出现颅内病灶的控制，后出现肺部病灶逐渐缩小的情况，这提示阿美替尼强效透脑的能力，对脑部病灶控制更快、更好。

究其原因，可能是因为阿美替尼创新性地引入环丙基结构，这种结构具有亲脂性，能够增强血脑屏障的渗透率，同时会降低脱靶效应，增强对受体的亲和力。临床前研究发现，阿美替尼虽然是 BCRP 和 P-糖蛋白等血脑屏障外排蛋白的底物，但可以最大程度地减少外排，保障脑中药物浓度。

04、其他一线治疗脑转移的新进展

您可以分享下关于 EGFR-TKI 单药一线治疗脑转移的其他新进展吗？

王慧娟 教授

》其他新进展表明，三代 EGFR-TKI 一线治疗脑转移患者的疗效优异

EGFR 突变阳性的脑转移患者在生活质量和生存率上均较低，是临床关注的热点问题。对于脑转移的患者，目前临床大部分是采用三代 EGFR-TKI 二线治疗，三代 TKI 一线研究报道数据较少。

今年 ASCO 大会报道了阿美替尼与伏美替尼治疗脑转移的数据。阿美替尼 AENEAS 研究在三代 EGFR-TKI 注册研究中首次把脑转移作为分层因素，来评估脑转移患者的疗效。

结果显示，对比吉非替尼组，阿美替尼组无论是在全分析集还是疗效评估集，中枢神经系统的mPFS 时间均达到 29 个月，而吉非替尼组只有 8.3 个月，此外，阿美替尼组中枢神经系统的 ORR、CR 率均高于吉非替尼组，3 级及更高级别的不良事件发生率低于吉非替尼组。

从这个数据上来看，阿美替尼组对比吉非替尼组显示出了更好的对中枢神经系统的疾病控制，并再次验证了三代 TKI 在脑转移患者中具有突出的疗效。伏美替尼也报道了其在脑转移患者的临床研究数据，全分析集中枢神经系统转移患者的 mPFS 是 20.8 个月，吉非替尼组是 9.8 个月。

值得一提的是，AENEAS 研究的中枢神经系统疗效报道数据十分完整，不仅更新了全分析集数据，而且还更新了疗效评估集脑转移患者的数据。相较之下，伏美替尼的数据完整性有欠缺。

面对 EGFR 突变脑转移的患者，给患者带来更长的颅内持续缓解时间，让患者从靶向治疗中获益更多，是我们所有研究者的共同愿景。