老药新用，HIV 口服药物阿兹夫定获批新冠适应症

截止 22 年 7 月，全球新型冠状病毒肺炎感染人数已经近 5.7 亿，新冠累计死亡人数 638 万^[1]。新冠口服抗病毒药是解决疫情防控的重要一环，抗击新冠仍迫切需要新的药物。

2022 年 8 月 11~13 日，由中华医学会、中华医学会感染病学分会主办的「中华医学会第十七次全国感染病学术会议暨第三届国际感染病高峰论坛」在安徽省合肥市以线上线下相结合的形式召开。

其中，阿兹夫定专题研讨会和艾滋病与免疫低下分会上，阿兹夫定发明人常俊标教授，以及广州市第八人民医院感染病科的蔡卫平主任，详细介绍了这一兼具抗 HIV 和抗 COVID-19 效果药物的最新动态。

以身试药——当代「神农」的坚持之路

2022 年 7 月 25 日，我国首个拥有完全自主知识产权并具有全球专利的 1.1 类治疗新冠肺炎的小分子口服药物阿兹夫定获批上市，用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者^[2]。

「不是因为有希望才坚持，而是因为坚持才看到希望」，正如阿兹夫定发明人常俊标教授所言，一种新药的研发，需经历最佳靶点的寻找、先导化合物的确定、候选药物的确定、临床试验、上市，是一个既漫长又及其需要资金支持的过程，任何一个环节都不能出错。

阿兹夫定进入 Ⅱ 期临床试验后，常俊标教授以身试药^[3]，以获得第一手数据，探索体内分布代谢，体验患者服药的感受。

图 1 国家药监局应急附条件批准阿兹夫定片增加新冠肺炎治疗适应症注册申请

阿兹夫定 —— 使患者使用上国内自主研发的核苷类逆转录酶抑制剂

在增加新冠肺炎治疗适应症之前，阿兹夫定原本的身份也不容小觑。

2021 年 7 月 20 日，国家药监局已附条件批准本品与其他逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量的成年 HIV-1 感染患者^[4]，核苷类为鸡尾酒疗法的骨干药，近十几年没有全新的核苷类逆转录酶上市，而应用多年的 3TC、FTC 耐药率居高不下。阿兹夫定的上市也给患者带来了新的选择。

蔡卫平主任介绍，阿兹夫定抗 HIV 的机制主要在于其可作用于双靶点，强效干预 HIV 生命周期。其双靶点是指同时抑制核苷类逆转录酶和 Vif 两个靶点，作为核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），可抑制逆转录酶以及病毒核酸链延长，阻止病毒复制，作为 Vif 抑制剂，可增加宿主抗病毒因子 A3G 水平，降低新产生的病毒粒子感染性，进而达到强效抑制 HIV 复制的作用。

图 2 阿兹夫定双靶点联合机制，强效抑制 HIV 复制

阿兹夫定抗 HIV II 期临床研究显示，阿兹夫定治疗 12 周可显著降低 HIV 病毒载量。并且临床研究期间，阿兹夫定组及对照组发生的不良事件及不良反应严重程度主要集中在 1~2 级，均未发生严重不良反应，亦未发生死亡事件，显示出长期服用阿兹夫定的良好安全性^[5]。

得益于相关研究结果，阿兹夫定也被《2021 版中国艾滋病诊疗指南》推荐用于与核苷类逆转录酶抑制剂及非核苷类逆转录酶抑制剂联用，治疗高病毒载量（≥10⁵ 拷贝/ml）的成年患者^[6]。

图 3 阿兹夫定治疗 12 周可显著降低 HIV 病毒载量^[5]

「老药新用」—— 成就抗击新冠利器

2019 年末爆发新冠肺炎给人类生命带来了严重威胁，新药开发需要时间，「老药新用」是更快速、更高效地寻找到抗击新冠肺炎的特效药物方法。

阿兹夫定具有广谱抑制 RNA 病毒复制的作用，新冠病毒虽然有别于艾滋病病毒，但同属于 RNA 作为遗传物质的病毒，自此一场持续 2 年时间的阿兹夫定抗新冠病毒研发历程正式开启。

• 2020 年 1 月，河南师范大学作为项目承担单位，常俊标教授作为首席科学家的河南省新型冠状病毒防控应急攻关项目「抗新型冠状病毒的药物筛选」获河南省科技厅立项。
• 同年 4 月，阿兹夫定获得国家药品监督管理局治疗新型冠状病毒肺炎 Ⅲ 期临床批件，开展国内 Ⅲ 期临床试验。
• 2021 年，阿兹夫定获得国外治疗新型冠状病毒肺炎 Ⅲ 期临床批件，在俄罗斯及巴西开展 Ⅲ 期临床试验。
• 2022 年 4 月，阿兹夫定完成国内外 Ⅲ 期临床试验，正式揭盲。
• 2022 年 7 月 25 日，终于迎来具有里程碑意义的一刻，我国首个抗新冠肺炎小分子口服药正式获得附条件批准。

常俊标教授介绍，抗病毒药物应当用于感染早期，即在病毒进入人体后复制释放的高峰早期干预。阿兹夫定靶向性强且长效，具有口服剂量低、效果好、副作用小、适应范围广的优势，对新冠肺炎轻症、中症、重症均有效，且对新冠病毒变异株有明显效果。临床试验结果证实，阿兹夫定对新冠肺炎患者展现出良好治疗效果，并且对新冠病毒变异株也有良好疗效^[7]。

「首个国产抗新冠小分子口服药阿兹夫定获批上市，代表了我们中国的科技力量和我们中国人的智慧」。常俊标教授表示，阿兹夫定从最早开始研发，到用于与其他逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量的成年 HIV-1 感染患者，再到用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者，经历了十几年间曲折坎坷，这背后离不开整个团队对科研事业的热爱和超乎常人的勤勉。这款药物将为我国科学防控疫情、保障人民健康提供怎样的支持，为全球尽早战胜新冠肺炎疫情贡献怎样的力量，让我们拭目以待。

参考文献

1.https://coronavirus.jhu.edu/map.html

2.https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypjgdt/20220725165620176.html

3.https://mp.weixin.qq.com/s/iI6QQrT2C0vcYAp_6G7-Rg

4.https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20210721142223181.html

5.阿兹夫定抗HIV II 期临床试验报告. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04109183

6.中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组, 中国疾病预防控制中心, 李太生. 中国艾滋病诊疗指南(2021年版)[J]. 中国艾滋病性病, 2021, 27(11):20.

7.阿兹夫定抗SARS-CoV-2 III 期临床试验报告. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04668235