【医疗器械】（有源产品）<试验设计>准分子激光角膜屈光治疗仪

1. 背景

1.1. 角膜与屈光不正

人的眼睛近似球形，位于眼眶内。正常成年人其前后径平均为24mm，垂直径平均23mm。最前端突出于眶外12～14mm，受眼睑保护。眼球包括眼球壁、眼内腔和内容物、神经、血管等组织。

眼球壁主要分为外、中、内三层。外层由角膜、巩膜组成，眼球外层起维持眼球形状和保护眼内组织的作用。前1/6为透明的角膜，角膜是接受信息的最前哨入口。角膜是眼球前部的透明部分，光线经此射入眼球。其余5/6为白色的巩膜，俗称"眼白"。巩膜为致密的胶原纤维结构，不透明，呈乳白色，质地坚韧。

中层又称葡萄膜，色素膜，具有丰富的色素和血管，包括虹膜、睫状体和脉络膜三部分。虹膜：呈环圆形，在葡萄膜的最前部分，位于晶体前，中央有一2.5～4mm的圆孔，称瞳孔。睫状体前接虹膜根部，后接脉络膜，外侧为巩膜，内侧则通过悬韧带与晶体赤道部相连。脉络膜位于巩膜和视网膜之间。脉络膜的血循环营养视网膜外层，其含有的丰富色素起遮光暗房作用。

内层为视网膜，是一层透明的膜，也是视觉形成的神经信息传递的第一站。具有很精细的网络结构及丰富的代谢和生理功能。视网膜的视轴正对终点为黄斑中心凹。黄斑区是视网膜上视觉最敏锐的特殊区域，直径约1～3mm，其中央为一小凹，即中心凹。黄斑鼻侧约3mm处有一直径为1.5mm的淡红色区，为视盘，亦称视乳头，是视网膜上视觉纤维汇集向视觉中枢传递的出眼球部位，无感光细胞，故视野上呈现为固有的暗区，称生理盲点。

正常眼及角膜的结构如下所示：

图1眼球的结构

角膜在组织学上从前往后共分为5层，分别为上皮细胞层、前弹力层、基质层、后弹力层及内皮细胞层。其中上皮层厚约35μm，由5~6层鳞状上皮细胞组成；前弹力层厚约12μm，为一层均质无细胞的透明膜；基质层厚约500μm，占角膜厚度的90%，由近200层的胶原纤维束薄板组成；后弹力层厚约10~12μm，为较坚韧的透明均质膜；内皮细胞层厚约5μm，由一层六角形扁平细胞组成。

图2角膜的组织结构

图3正常角膜

图4正常角膜的OCT影像

当眼调节静止时，外界的平行光线通过一系列结构屈光以后，于视网膜黄斑的中心凹聚焦，从而成清晰的像，这种屈光状态称为正视。若经眼球屈光后的光线不能在视网膜黄斑中心凹聚焦，则该眼称为非正视眼或屈光不正眼。

屈光不正的状态比较复杂，较为常见的屈光不正主要包括近视、远视及散光。其中，平行光线经眼球屈光系统聚焦于视网膜之前，称为近视（myopia）；平行光线经眼球屈光系统聚焦于视网膜之后，称为远视（hyperopia）；平行光线经过眼球屈光系统后不能形成焦点的屈光状态，称为散光（astigmatism）。

图5正视眼、近视眼、远视眼、散光眼

为了使屈光不正患者获得正常的视力，需要对眼的屈光不正进行矫正。目前屈光不正的矫治方法主要有佩戴框架眼镜、佩戴角膜接触镜及实施屈光手术3种。3种矫治方式的光学原理均为通过镜片或手术改变眼屈光面的折射能力，达到外界物体可于视网膜上成清晰的像的目的。

1.2. 角膜屈光手术

角膜屈光手术是以手术的方法改变人眼角膜的屈光状态，通过对眼角膜部分组织的去除、切削，松解角膜纤维的张力，从而对屈光不正形成有效矫正的治疗方式，为目前应用最广泛的屈光手术之一。

角膜屈光手术主要依靠准分子激光（excimerlaser）和飞秒激光（femtosecondlaser，FS）进行精确可控的组织去除和切割。准分子激光为一种由氟与氩受激形成的激光，位于紫外波段，其可通过光化学作用使细胞的分子键断裂，形成微小的碎片并快速挥发，从而对角膜组织进行精确的切削消融；飞秒激光是一种以超短脉冲形式运转的近红外激光，能够以较小的脉冲能量获得极高的峰值功率及聚焦能力。其极短的脉冲时间对切割的周围组织几乎没有伤害，可实施高达0.1mm的精细切割。精确、可控的激光切割、消融技术为角膜屈光手术提供了坚实的基础。

角膜屈光手术依不同的手术方式可分为：准分子激光屈光性角膜切削术（photorefractive keratectomy，PRK）、准分子激光上皮下角膜磨镶术（laser subepithelial keratomileusis，LASEK）、机械法准分子激光上皮下角膜磨镶术（epipolis laser in-situ keratomileusis，Epi-LASIK）、准分子激光原位角膜磨镶术（laser in-situ keratomileusis，LASIK）、飞秒激光辅助准分子激光原位角膜磨镶术（femtosecond laser-assisted laser in situ keratomileusis，FS-LASIK）、飞秒激光角膜基质透镜取出术（femtosecond laser lenticule extraction，FLEx）及飞秒激光小切口角膜基质透镜取出术（femtosecond laser small incision lenticule extraction，SMILE）。

1.2.1. 准分子激光屈光性角膜切削术（photorefractive keratectomy，PRK）

该手术通过准分子激光在角膜表面进行直接切削成型，具有手术快速方便、切削精度高的特点，但由于切削在角膜表面进行，术后角膜上皮及前弹力层的缺损常常导致疼痛及角膜上皮下雾状浑浊（haze）的发生，现应用较少。

图6PRK手术示意图，S为激光切削区（直接于角膜表面切削）

1.2.2. 准分子激光原位角膜磨镶术（laser in-situ keratomileusis，LASIK）及飞秒激光辅助准分子激光原位角膜磨镶术（femtosecond laser-assisted laser in situ keratomileusis，FS-LASIK）

由于传统的PRK手术将导致角膜上皮及前弹力层缺损，为保留角膜上皮及前弹力层，LASIK先采用特制的微型角膜板层刀制作一个带蒂的角膜瓣，掀瓣后暴露角膜基质床，然后通过准分子激光对暴露的基质床进行切削消融。切削完成后将角膜瓣复位，即完成对角膜前表面的切削成型。由于LASIK保留了角膜上皮层及前弹力层，原本PRK手术导致的术后疼痛和haze现象被大大改善。LASIK为目前主流的角膜屈光手术方式之一。

鉴于飞秒激光具有极高的切割精确性，飞秒激光辅助的LASIK——FS-LASIK（半飞秒激光）很快被应用于临床。该手术采用飞秒激光代替角膜板层刀进行角膜瓣制作，具有制瓣精度高、制瓣均匀等优点。FS-LASIK能有效控制因角膜瓣质量不佳引起的严重不规则散光及视力回退。

图7LASIK手术

1-3角膜瓣制作，4掀瓣，5准分子激光切削，6-8角膜瓣复位

图8 FS-LASIK手术

1飞秒激光制瓣，2掀瓣，3准分子激光切削，4角膜瓣复位

1.2.3. 准分子激光上皮下角膜磨镶术（laser subepithelial keratomileusis，LASEK）及机械法准分子激光上皮下角膜磨镶术（epipolis laser in-situ keratomileusis，Epi-LASIK）

LASEK结合了PRK手术及LASIK手术各自的优点，该手术先使用角膜上皮环钻穿透角膜上皮，然后20%乙醇对角膜上皮层进行松解，随后对松解后的角膜上皮进行分离制瓣，暴露前弹力层，再用准分子激光对前弹力层及基质层进行切削消融。LASEK法具有更厚的切割床，使角膜较薄的患者也能接受手术，扩充了手术人群，同时，该法不需切断角膜板层纤维，相较于LASIK具有更好的生物力学结构保留，具有较好的远期安全性。

为了避免乙醇对人体组织的毒性作用，Epi-LASIK采用微型角膜刀代替乙醇进行上皮瓣的制作，可更好保留角膜上皮细胞的活性。

图9LASEK手术

1角膜上皮环钻穿透上皮层，2酒精分离制瓣，3掀瓣，4准分子激光切削，5角膜瓣复位

1.2.4. 飞秒激光角膜基质透镜取出术（femtosecond laser lenticule extraction，FLEx）

由于飞秒激光具有极高的组织切割精度，采用飞秒激光对角膜组织进行扫描切割可使角膜屈光手术具有更高的可预测性。FLEx（全飞秒激光）先使用飞秒激光在角膜基质层扫描切割出一个预先规划好的微透镜（需要矫正的屈光部分），然后进行激光制瓣，掀瓣后将微透镜取出，再将角膜瓣复位即可完成屈光矫正。FLEx实际上是用飞秒激光进行微透镜成型及取出代替了FS-LASIK中的准分子激光切削，比传统的LASIK手术具有更高的可控性。

图10FLEx手术

1飞秒激光微透镜成型及制瓣，2掀瓣，3微透镜取出，4角膜瓣复位

1.2.5. 飞秒激光小切口角膜基质透镜取出术（femtosecond laser small incision lenticule extraction，SMILE）

上文提及的所有手术方式中均需进行角膜瓣的制作，故无论采用何种手段制作角膜瓣，这些手术方式均无法完全避免因角膜瓣制作带来的手术副作用（如纽扣瓣、角膜瓣撕裂、角膜瓣游离等）。

SMILE手术综合了上述各种手术的优点，该手术与FLEx类似，先使用飞秒激光在角膜基质层扫描切割出一个预先规划好的微透镜，然后再在角膜表面做一微小切口，从小切口中对微透镜进行钝性分离并取出，从而完成屈光矫正。由于SMILE手术无角膜瓣制作，无需切断角膜板层纤维，其具有更好的生物力学保留以及可避免一系列因角膜瓣制作带来的副作用。SMILE手术已逐渐成为角膜屈光手术的主流术式。

图11SMILE手术

1-2飞秒激光微透镜成型，3制作小切口，4微透镜钝性分离及取出

2. 产品注册分析

根据分类目录该产品属于16-05-02的III类器械“眼科激光治疗设备”-“准分子激光角膜屈光治疗机”。目前国内已经有多款同类产品上市销售。

申报产品不属于豁免目录产品，同时不同生产商之间的技术存在差异。根据《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》：“产品不属于高风险医疗器械，也不属于新医疗器械，在申请人已开展充分的非临床研究且全面收集已有临床数据的基础上，若已有证据不能证明产品符合医疗器械安全和性能的基本原则时，有可能需要通过开展临床试验补充临床数据。获得的临床试验数据用于产品临床评价过程且为临床证据的一部分。”因此，该产品无法通过豁免途径或者同品种医疗器械临床评价方式进行申报注册，需要采用临床试验的方式进行申报注册。

该产品没有与之相对应的指导原则，但有类似的指导原则可供参考和借鉴。分别是《用于角膜制瓣的眼科飞秒激光治疗机临床试验指导原则》，同时FDA的指导原则也可以参考《Checklist of Information Usually Submitted in an Investigational Device Exemptions (IDE) Application for Refractive Surgery Lasers 》。

借鉴相关指导原则，该产品进行临床试验前需要考虑以下问题：

1． 申请人在开展规范的临床试验前应提供必要的可行性验证资料，包括实验室研究及动物实验等，以证实其基本安全。建议根据产品预期用途在适合的动物模型中进行器械的性能特性评价。临床前动物实验的目的主要是通过相关动物来考察产品的安全性和有效性，以及临床相关参数（如能量）的确定，预测其在人群中使用时可能出现的不良事件，降低临床试验受试者和临床使用者承担的风险，并为临床试验方案的制定提供依据。建议在具有资质的实验室进行临床前动物实验。

2． 对采用全新技术的产品，还需在确证性研究之前，进行探索性试验，以对新技术首次应用于人体的安全性和可行性进行评价。同时，便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。探索性试验应有清晰和明确的研究目标。虽然探索性试验对有效性的确证有参考价值，但不能作为证明有效性的正式依据，需经过确证性试验证实医疗器械产品的有效性和安全性。设计探索性试验方案时建议注意以下几点：①探索性试验可为单个或系列试验；②可在一或两个临床试验单位进行，可不设立对照组；③受试人群的选择应是适应症目标人群中临床症状简单、耐受能力强、临床操作安全的人群；④首次应用于人体试验研究的探索性试验的样本量一般不应少于30例，初步观察产品的安全性和可行性；⑤探索性试验应以安全性评价为主要目的，同时也建议关注与有效性相关的指标，以便为确证性试验提供参考；⑥探索性试验中出现的任何不良事件应如实记录，对于严重不良事件应按照法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止临床试验。⑦探索性试验结束后，申办方应对数据进行统计分析后，进一步设计临床试验方案（确证性试验或重新开展探索性试验）。

3． 由于已经有同类产品上市，原则上临床方案可以采用前瞻性、多中心研究、随机对照、平行设计、盲法评估，试验设计的类型可以考虑优效性试验或非劣效试验。但由于这类设备为大型精密仪器，设备的制造成本高，多数医院很难配备两套仪器。因此，常规的随机对照研究可能不适用于该设备的临床试验，可行性较差。根据《医疗器械临床试验设计指导原则》：“当设置对照在客观上不可行时（例如试验器械与现有治疗方法的风险受益过于悬殊，设置对照在伦理上不可行；又如现有治疗方法因客观条件限制不具有可行性等），方可考虑采用单组目标值设计。”，以及《用于角膜制瓣的眼科飞秒激光治疗机临床试验指导原则》，建议常用单组目标值法；或者采用非随机对照研究，即一家中心使用申报产品，另一家中心使用对照产品。

4． 准分子激光角膜屈光治疗机适用于矫正角膜屈光不正的，其中包括：近视、远视和散光。入组的受试者需要均涉及上述不同类型的屈光不正。若采用常用的随机方式，在样本量有限的条件下，可能会导致不同屈光不正的比例不均衡。此时可以考虑以屈光不正类型为分层依据进行分层随机，以控制可能的潜在影响。

5． 准分子激光角膜屈光治疗机可以用于不同术式，每种术式都有各自的特点。临床试验前需要确认选择一种术式还是多种术式。若采用多种术式，在样本量有限的条件下，可能会导致不同术式的比例不均衡。此时可以考虑以不同术式为分层依据进行分层随机，以控制可能的潜在影响。

6． 术前受试者的屈光度基线会对结果的安全性和有效率产生影响，需要矫正的屈光度越大，需要削切有角膜厚度也越多，不良事件发生率越高，有效率越低。是否需要约定受试者入组的屈光度基线需要与研究者沟通讨论，必要需要进行分层随机（7.0D为分层依据）。

7． 根据申报产品临床试验拟定的预期用途确定目标人群，制定具体的入选和排除标准。入选标准：A.受试者的术眼屈光度符合设备治疗的要求；B.术眼的最佳矫正视力大于20/40；C.入组前1年球镜度变化小于0.5D；D.配戴软性角膜接触镜或硬性角膜接触镜的受试者至少脱镜2周以上，且柱镜度变化小于0.5D。排除标准：A.任何残留、复发或活动性眼病或角膜异常；B.受试者存在圆锥角膜；C.服用可能影响愈合的全身药物，如皮质类固醇或免疫抑制剂；D.免疫缺陷受试者（如艾滋病、自身免疫疾病）E.既往接受过眼内或角膜手术；F.被诊断为自身免疫性疾病、结缔组织疾病、临床意义特应性疾病或糖尿病；G.中央角膜测量读数不稳定；H.已知对研究药物的敏感性；I.青光眼或眼压>21mmHg；J.在本次临床试验期间参与其他眼科临床试验；K.既往患有单纯疱疹或带状疱疹性角膜炎；L.在临床试验期间中，怀孕或哺乳或计划怀孕的妇女。

8． 准分子激光角膜屈光治疗机属于高风险手术设备，临床试验应同时关注安全性和有效性。鉴于FDA的要求，主要安全性评价指标包括：A.最佳矫正视力低于2行的受试者比例少于5%；B.最佳矫正视力低于20/40的受试者比例少于1%；C.角膜上皮下雾状浑浊超过6个月从而导致最佳矫正视力低于2行的受试者比例少于1%；D.术后散光变化大于2.0D的受试者比例少于5%；E.器械相关不良事件发生率少于1%。鉴于FDA的要求，有效性评价指标包括：A.报告治疗后非矫正视力（UCVA）达到20/40或更好的眼睛比例（对于7D下的近视，至少85%的受试者达标）。此外，报告治疗前非矫正视力就已经达到20/40或更好的眼睛比例；B.报告屈光度首次达到稳定性时，等效球镜度实际值与预期值的差值在±1.00D和±0.50D的眼睛比例（对于7D下的近视，至少75%的受试者差值在±1.00D以内，至少50%的受试者差值在0.50D以内）；C.报告屈光度稳定的受试者比例（对于7D下的近视，至少95%的受试者应稳定）；D.对于校正散光的受试者还需要报告存在最小散光的比例。

9． 应根据统计学原则确定试验例数，以确保所申报器械将能在临床使用条件下充分发挥作用。样本量的大小应根据受试产品的具体特性、主要有效性（或安全性）评价指标及其估计值、显著性水平、研究把握度以及临床试验比较的类型来确定。应在临床试验方案中明确给出具体的样本量计算公式及其来源出处，说明计算过程中所采用的所有参数及其估计值。建议根据下列五个方面确定所需要的样本量，即：①拟采取的试验设计类型（常分为单组设计、配对设计、成组设计、单因素多水平设计、交叉设计、析因设计、重复测量设计等）；②拟采取的比较类型[常分为差异性检验（又分为单、双侧检验）、等效性检验、优效性检验和非劣效性检验]；③允许犯假阳性错误的概率（通常不超过0.05）和犯假阴性错误的概率（通常不超过0.2，1-被称为检验效能）；④主要评价指标的性质[通常分为定量的、定性的（又分为二值的和多值有序的）]和有关的基础数据及有临床意义的界值；⑤应考虑20%以内的脱落率。对于非劣效和等效性试验，还应给出具有临床意义的非劣效界值和/或等效性界值，若为优效性试验，需要给出优效性界值。采用非劣效性检验方法对比时，非劣效界值的制定建议不超过10%。

11． 一般而言，进行此类手术的受试者均需要对双眼进行治疗。同伴眼可以在第一只眼睛接受治疗后尽早进行治疗。应首先确定申报产品治疗的稳定性，以确定进行同伴眼科治疗的适当时间间隔。同伴眼科治疗不应在最初治疗的眼睛出现任何并发症或不良事件的情况下进行，如果第一眼的结果将用于修改第二只眼睛的手术，那么请描述原因。结果的统计分析应以眼睛数进行分析，同时还需要注意双眼治疗的时间间隔，随访周期应以最后一只眼为准。

12． 原则上在屈光度达到稳定前，术眼不应再次接受手术治疗；为改善屈光度而进行的再手术不一定被视为处理失败；如果需要再手术治疗需要在方案和ICF注明。为处理不良事件而进行的再手术则被视为治疗失败。应提交对再手术人群数据的数据分析。

13． 目前建议PRK术式的随访周期为1年；LASIK术式的随访周期为6个月。术前（-60～0天）、手术当天（0天）、术后第1天（24～36h）、采用PRK术式需要每天随访至角膜上皮完全覆盖术区、术后第7天（5～9天）、术后第1个月、术后第3个月、术后第6个月、术后第9个月、术后第12个月。鉴于申报产品的高风险性，建议申办方继续随访至术后24个月，以备不时之需要。

14． 数据分析时应考虑数据完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的试验对象必须纳入分析。对于偏离或违反方案及有关数据剔除等处理必须有科学依据和详细说明。

15． 临床试验数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set, FAS）、符合方案集（Per Protocol Set, PPS）和安全集（Safety Set, SS），研究方案中应明确各分析集的定义。主要研究终点指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行；对于基线情况描述和次要终点应在全分析集的基础上进行；安全性指标分析应基于安全集。

16． 不能仅将p值作为对主要研究终点进行评价的依据，统计结果需采用点估计值及相应的95%置信区间进行表达。随机对照设计的试验宜给出试验组和对照组有效率的差值及其95%置信区间。多中心临床试验主要终点的组间比较分析时还应当考虑中心效应。

17． 为评估器械的安全性，建议申办方提交使用该器械时观察到的所有不良事件，无论患者是否提前退出临床研究。

18． 报告不良事件发生例数及所占比例，并进行组间比较。同时，详细描述各组病例出现的全部不良事件的具体表现、程度、发生原因及其与试验产品的相关性。

19． 明确所有试验对象是否全部完成随访，完成随访试验对象是否均纳入统计，失访试验对象需明确失访原因，且分析可能对研究结果产生的影响。