外泌体在癌症进展和肿瘤微环境重塑中的新作用

今天和大家分享一篇于2022年6月在Journal of Hematology & Oncology上发表的文章"Emerging role of exosomes in cancer progression and tumor microenvironment remodeling"。癌症是世界范围内死亡的主要原因之一，导致其进展的因素需要阐明。外泌体是一种平均大小为100纳米的结构，可以运输蛋白质、脂质和核酸。本文作者讨论了外泌体如何调节肿瘤微环境的组成部分，并影响癌细胞的增殖和迁移率。还强调，外泌体可以抑制或促进肿瘤细胞的进展，并可以增强或减少癌细胞对放疗和化疗的反应。此外，作者描述了外泌体如何触发慢性炎症，导致免疫逃逸和肿瘤进展，重点是在细胞间转移非编码RNA和调节其他分子信号通路。随后，作者讨论了使用外泌体作为抗肿瘤药物的载体和基因工具来控制癌症进展。然后作者讨论了肿瘤来源的外泌体在癌变过程中的作用。结构清晰，逻辑严密，我们一起来学习一下吧~

一、研究背景

癌症是仅次于心血管疾病的全球第二大死亡原因，威胁世界各地许多人生命。癌细胞具有高增殖率、自我更新能力、肿瘤干细胞特性、转移以及在不同分子通路之间切换产生耐药性等独特特征。基于这些特性，包括核酸药物和抗癌药物在内的新型治疗方法被开发出来靶向癌细胞并抑制其进展。此外，新的方法，如使用纳米粒子已被用于靶向输送治疗肿瘤细胞。

最近，一种被称为细胞外囊泡的新型结构在癌症中的作用受到了关注。细胞外囊泡起源于细胞膜，被认为是微泡或纳米泡。所有的原核和真核细胞都能以一种进化保守的方式分泌这些结构。最著名的细胞外囊泡包括外泌体、微粒、脱落囊泡、凋亡小体、耐受体、蛋白酶体和突起体。细胞外囊泡参与细胞的生物学功能，并在病理条件中发挥重要作用。它们可以在细胞间转移各种分子，是一种交流的手段。因此，应特别重视其在疾病，尤其是癌症中的作用。

二、外泌体

图1​

外泌体为双膜囊泡(30 - 150nm;平均粒径:100 nm)，携带有多种蛋白质、脂类、DNA和RNA等重要信息。外泌体是由内吞途径经过几个步骤形成的(图1)。首先，细胞质膜内陷产生一个早期内涵体。然后，通过向内发芽形成细胞内多膜体 (multivesicular bodies, MVBs)，产生被内涵体包围的腔内囊泡(intraluminal vesicles, ILVs)。最后，ILVs与细胞膜融合，释放外泌体。MVBs粒径为100-250nm，因此可以在MVBs内部形成多个粒径为30-150 nm的ILVs。许多蛋白质参与ILVs和MVBs的形成以及货物的选择。外泌体生物发生中最著名的蛋白质是运输所需的内泌体分选复合物(endosomal sorting complexes required for transport, ESCRT)，它由四个成员组成，包括ESCRT-0，-I，-II和-III，在膜形成和货物分选中发挥特殊作用。泛素化货物与脂质微域的关联是通过ESCRT-0和ESCRT-I进行的。ESCRT-II和-III参与内陷和MVBs和ILVs的形成。ALIX (Apoptosis-linked gene 2-interacting protein X, encoded by PDCD6IP), VTA1 (Vesicle Trafficking 1), VPS4 (Vacuolar protein sorting-associated protein 4)和TSG101 (Tumor susceptibility gene 101 protein)也是在外泌体生物发生中帮助ESCRT机制的蛋白。值得注意的是，还有另一种独立于ESCRT的外泌体生物发生途径。在这一非ESCRT途径中，热休克蛋白-60 (heat shock protein-60, HSP60)、HSP70和HSP90作为伴侣蛋白，CD63、CD81、CD82、CD37和CD9作为四跨膜蛋白，在膜形成和脂质微域的货物结合中发挥重要作用。其中，CD63和CD81是ILVs膜中最丰富的蛋白，被认为是外泌体的标记物。

由于外泌体存在于各种体液中，它们可以被认为是检测和诊断各种疾病的新型生物标志物。目前已经开发了六种分离外泌体的方法，包括超离心、超滤、尺寸排除层析、沉淀、基于免疫亲和的捕获和微流体。超离心技术能够根据外泌体的密度、大小和形状来检测外泌体，其优势包括可负担性、大样本容量和分离高浓度外泌体的能力。超离心的缺点是耗时长，高速离心有损伤外泌体的风险，且需要复杂的设备。超滤根据不同于其他颗粒的大小来分离外泌体。这种方法快速、便携，但存在纯度低、剪切应力、外泌体损失和堵塞等缺点。尺寸排除层析法也利用了尺寸差异，其优点是可以准确分离外泌体，分离完整的外泌体而不损伤外泌体。其缺点是过程耗时，需要进一步的推进和发展。沉淀法基于改变外泌体的溶解度，其优点包括性能简便，适用于大样本量，对外泌体的损伤小。它的缺点包括耗时的过程和可能沉淀其他粒子，如聚合物材料和蛋白质。基于免疫亲和力的捕获是基于抗体和抗原之间的相互作用。该方法的优点包括高纯度和可能的亚型，而问题包括高成本、低产量、抗原封锁的风险和外泌体功能的损失。最后一种分离外泌体的技术是微流体技术，该技术成本低廉、节省时间、只需要少量样品，但灵敏度低。

三、外泌体与肿瘤微环境‍

图2

肿瘤大部分为TME所占据，TME构成肿瘤的间质。低氧水平、高乳酸水平、细胞外酸中毒和营养物质含量低是TME的显著特征。TME中存在多种细胞，包括间充质干细胞、成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞，并可分泌细胞因子和生长因子。癌症相关的成纤维细胞是TME中最丰富的细胞之一，为肿瘤的生长和进展创造条件。TME和激活/抑制信号网络的交互作用可能决定肿瘤的进展。外泌体可以调控TME(图2)。巨噬细胞在TME中大量存在，有两种不同的表型，包括M1-极化巨噬细胞和M2 -极化巨噬细胞。巨噬细胞向M2表型的极化导致肿瘤进展并介导治疗耐药性的事件。其中一个发挥致癌作用的分子信号通路是信号换能器和转录激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)通路。缺氧状态导致胶质瘤细胞分泌含有高水平白细胞介素-6 (IL-6)和miRNA-155-3p的外泌体，IL-6激活STAT3，进而增强miRNA-155-3p的表达，诱导自噬。由于一个正反馈回路，诱导自噬增强STAT3磷酸化，从而促进肿瘤的发生。与胶质瘤相似，结直肠癌在缺氧的情况下会导致TME分泌含有高水平miRNA-210-3p的外泌体，通过下调CELF2的表达抑制细胞凋亡。临床调查也发现含有miRNA-210-3p的外泌体在结直肠癌患者中含量较高，与预后不良相关。M2巨噬细胞来源的外泌体转移CD11b/CD18到肝细胞癌细胞。随后，基质金属蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase-9, MMP-9)被激活，显著促进了癌症的迁移和转移。考虑到巨噬细胞在癌症进展中的重要作用，靶向TME的外泌体已经被开发出来。将半乳糖凝集素-9-siRNA加载到外泌体中，然后将奥沙利铂作为抗肿瘤剂嵌入，半乳糖凝集素-9-siRNA抑制巨噬细胞M2极化，奥沙利铂抑制胰腺癌进展。

四、 外泌体与癌症

图3​

外泌体与肿瘤血管生成

肿瘤细胞诱导血管生成，以确保它们的生存、生长和扩散到身体的不同部位。据报道，如果不发生血管生成，癌细胞不能生长超过1 - 2mm。血管生成的诱导促进了癌症的进展，肿瘤细胞分泌外泌体来触发这一机制(图3)。口腔鳞状细胞癌细胞能够分泌含有miRNA-210-3p的外泌体。外泌体miRNA-210-3p降低Ephrin A3表达，刺激PI3K/Akt轴，触发血管生成，促进口腔鳞状细胞癌进展。外泌体miRNA-23a与TSGA10的3 ' -非翻译区(3’-untranslated region, 3 ' -UTR)结合，降低其表达，导致鼻咽癌细胞血管生成和转移增加。此外，研究发现来自疟原虫感染小鼠的外泌体抑制血管生成。从疟原虫感染的动物模型分离出的外泌体含有高水平的miRNA-16、-322、-497和-17，当注射到小鼠肺癌模型中，VEGFR2的表达显著降低，导致血管生成抑制和肿瘤进展减少。除了miRNA，外泌体还可能含有参与血管生成调控的lncRNA。含有高水平lncRNA GAS5的外泌体降低miRNA-29-3p的表达，从而增加PTEN的表达。随后，被激活的PTEN信号通路通过抑制PI3K/Akt磷酸化来抑制血管生成。肝细胞癌细胞能够分泌含有ANGPT2的外泌体, ANGPT2表达的增加诱导血管生成，促进癌症进展。随着更多的实验进行，新的信号网络参与血管生成被揭示。缺氧是TME的一个共同特征。缺氧导致外泌体的分泌，外泌体反过来促进肿瘤细胞的生长和迁移。缺氧条件下， HIF-1α诱导含有Wnt4a的外泌体的分泌。随后，β-catenin信号通路被激活，细胞核移位，导致血管生成和结直肠癌进展。肿瘤衍生的外泌体(tumor-derived exosomes, TEX)能够携带CD39/CD73和腺苷，它们具有酶活性。TEX通过A2BR导致巨噬细胞极化为M2表型。随后，M2巨噬细胞分泌血管生成因子(ANGPT2、IL-8、MMP9、PF4和TIMP-1)诱导血管生成并促进癌症进展。

图4

外泌体与肿瘤生长

癌细胞增殖异常增加，是癌细胞区别于正常细胞的因素之一。细胞周期进程加快、凋亡抑制和糖酵解被认为是癌症生长的主要因素。快速分裂的癌细胞需要高水平的能量来维持其增殖。氧化磷酸化是一个缓慢的过程，不能为肿瘤细胞提供满足其需要的能量。因此，代谢从氧化磷酸化转变为糖酵解被启动，抑制糖酵解被认为是一种有前景的癌症治疗策略。外泌体从照射过的肺癌细胞中分离出来。他们表现出高水平的ALDOA和ALDH3A1，刺激糖酵解增加肺癌增殖。巨噬细胞来源的外泌体具有高水平的miRNA-3679-5p，并通过降低NEDD4L的表达来促进c-Myc的稳定性，导致肺癌生长，并诱导糖酵解。细胞凋亡是肿瘤中受外泌体调控的重要信号通路。抑制细胞凋亡可能为肿瘤的发展和治疗的耐药性铺平道路。肿瘤相关成纤维细胞分泌含有miRNA92a-3p的外泌体，该外泌体作为促肿瘤因子，诱导Wnt/β-catenin轴，导致抑制线粒体凋亡，诱导结直肠癌细胞对5-氟尿嘧啶产生耐药性。ROS可诱导癌细胞凋亡。在胰腺癌中，含有miRNA-155的外泌体会降低参与吉西他滨代谢的酶DCK的表达。随之而来的是超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的增加，导致ROS的减少和随后癌细胞的生长，并介导它们对化疗的耐药性(图4)。

外泌体与肿瘤转移

癌细胞的侵袭通过使肿瘤细胞扩散到身体的各个器官和组织并介导其恶性，威胁着世界各地许多癌症患者的生命。外泌体已被证明是癌症转移的关键调节因子(图4)。含有EphA2的外泌体能够转移转移到胰腺癌细胞并促进其侵袭。相反，有外泌体能够抑制癌细胞转移。例如，含miRNA -let7e的外泌体显著降低非小细胞肺癌细胞的迁移和侵袭能力。LSD1在肺癌中上调，降低E-cadherin水平促进迁移。含有miRNA-let7e的外泌体可以通过下调LSD1来增加CDH1的表达，从而损害肺癌转移。上皮-间充质转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)是癌症迁移和侵袭的最著名机制之一。含有ITAG2的外泌体能够诱导EMT并增强前列腺癌细胞转移。含有miRNA-204的外泌体具有抗肿瘤活性，外泌体miRNA-204通过降低KLF7的表达来抑制Akt/HIF-1α轴，从而通过抑制EMT来减少肺癌的迁移和侵袭。卵巢癌腹水分泌含有miRNA-6780b-5p的外泌体，似乎含有miRNA-6780b-5p的外泌体诱导EMT促进卵巢癌转移。

图5​

外泌体和抗癌

在癌症治疗领域，已经开发出多种抗肿瘤药物，包括顺铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)、索拉非尼、奥沙利铂。但长期使用这些化疗药物会导致肿瘤患者产生耐药性，预后不良。一种特殊的机制导致了药物耐药。其中，药物外排、抗凋亡因子上调、DNA损伤修复、表观遗传学改变、TME等可能影响耐药。当前部分集中在外泌体在癌细胞耐药中的潜在作用(图5)。作为纳米结构，外泌体可以介导结肠癌肿瘤化疗中miRNA-21抑制剂和5-FU的共传递。外泌体增加细胞摄取，减少miRNA-21表达，有利于结肠癌抑制。此外，miRNA-21抑制剂和外泌体装载5-FU诱导细胞周期阻滞和凋亡。这些抗肿瘤活性是通过上调PTEN和hMSH2作为结肠癌的抑癌因子介导的。巨噬细胞来源的外泌体在引发胰腺癌耐药中的潜在作用。有趣的一点是，外泌体可能参与化疗药物的失活，从而引发耐药性。巨噬细胞来源的外泌体包含miRNA-365作为一种促肿瘤因子，刺激胞苷脱氨酶使吉西他滨失活，导致胰腺癌的化疗耐药。除了使化疗药物失活外，外泌体还可以引导癌细胞走向细胞死亡。有报道称在胰腺癌中可以从CSCs中获得外泌体。这些外泌体含有miRNA-210，可通过诱导mTOR信号通路诱导吉西他滨耐药。此外，这些外泌体可以抑制吉西他滨介导的凋亡和细胞周期阻滞。来自顺铂耐药肺癌细胞的外泌体具有高水平的miRNA-100-5p，降低mTOR的表达，导致顺铂耐药。外泌体可用于抑制化疗耐药。在一项实验中，外泌体将anti-miRNA-214传递给胃癌细胞，诱导细胞凋亡，减少细胞增殖和侵袭，从而产生药物敏感性。放疗是另一种癌症治疗方法，它利用放疗抑制癌症进展并诱导细胞死亡。然而，由于缺氧等特定的TME条件，癌细胞会对放疗产生耐药性，这一现象的相关因素需要进一步阐明。大多数实验都集中在外泌体和耐药性之间的关系，还需要进一步的研究来确定外泌体是否参与了放射抗性的发展。此外，虽然很少有实验研究外泌体在免疫抵抗和逃避中的作用，但这些研究表明，外泌体由于其对免疫细胞的调节作用，在这种情况下是很有希望的候选者。未来的实验可能专注于靶向外泌体，防止免疫逃逸和抑制炎症，以损害癌症进展。

图6

外泌体非编码RNA

外泌体ncRNAs调节癌细胞的增殖、侵袭、免疫应答和药物敏感性，可被认为是癌症的诊断和预后因素(图6)。miRNAs是内源性的短非编码RNA，长度为19-24个核苷酸，通过结合靶mRNA的3 ' -UTR，可在转录后水平调控基因表达。外泌体中含有高水平的miRNA-1264、miRNA-92b-3p和miRNA27a-3p，能够增强结直肠癌的转移和肿瘤分期。越来越多的证据表明，缺氧条件下的TME显著促进胃癌的发生。似乎缺氧可以诱导胃癌细胞分泌外泌体。这些外泌体促进胃癌的生长和迁移。这些外泌体含有miRNA-301a-3p，作为一种促肿瘤因子，通过靶向PDH3和羟基化HIF-1α亚基，增加HIF-1α的稳定性并抑制其降解。此外，HIF-1α与miRNA-301a-3p在促进胃癌细胞增殖和侵袭方面存在正反馈回路。虽然这些研究证明了外泌体miRNAs的促肿瘤作用，但也有实验表明外泌体miRNAs可以抑制癌症的进展。在胰腺癌细胞中，外泌体miRNA-34a可以有效进入细胞膜，降低Bcl-2的表达，诱导细胞凋亡，降低细胞生长和活力。除了凋亡因子，其他负责癌症进展的信号网络也可能受到外泌体miRNAs的影响。癌症相关的成纤维细胞分泌的外泌体miRNA-210通过下调PTEN诱导PI3K/ Akt轴，诱导EMT，增强肺癌细胞转移。

lncRNAs是长度超过200个核苷酸的RNA分子，其功能因其在细胞核或细胞质中的定位而不同。与miRNAs类似，lncRNAs也可以通过外泌体在细胞间转移。根据lncRNAs的功能，它们可以减少或促进癌症的进展。lncRNA H19被认为是促肿瘤因子，其上调可诱导肿瘤细胞耐药，促进肿瘤细胞增殖和侵袭。外泌体将lncRNA H19转移到非小细胞肺癌细胞中，抑制凋亡并诱导对吉非替尼化疗的耐药性。癌细胞的迁移也受外泌体lncRNAs的调控。lncRNA linc-ROR可通过EMT诱导转入TME，促进远处转移。外泌体lncRNAs能够调节miRNAs的表达水平，以靶向其他分子途径。外泌体lncRNA CASC15在骨肉瘤中过表达，促进生长和转移。沉默CASC15可损害骨肉瘤细胞的进展。进一步研究表明，在骨肉瘤中，外泌体CASC15通过海绵吸收降低miRNA-338-3p的表达，增加RAB14的表达。对于某些类型的肿瘤，尤其是脑肿瘤的治疗，lncRNA通过外泌体传递是一个挑战。血脑屏障是阻止抗肿瘤药物进入大脑的一种障碍，限制了靶向脑肿瘤的能力。然而，外泌体在向大脑运输lncRNA时能够扰乱血脑屏障。将lncRNA GS16000G8.5运输到大脑，并介导乳腺癌细胞向大脑的转移。由于lncRNAs和miRNAs之间的相互作用，促进肿瘤的lncRNAs的下调可能为具有抗肿瘤活性的miRNAs的上调铺平道路。有报道称，在极化的M2巨噬细胞中，外泌体lncRNA SBF2-AS1的下调导致肿瘤抑制因子miRNA-122-5p的表达。随后，上调miRNA-122-5p通过抑制XIAP抑制胰腺癌进展。至于外泌体lncRNAs调节凋亡通路的能力，它们可以调节癌细胞的治疗反应。外泌体lncRNA UCA1在乳腺癌细胞中过表达，通过下调caspase-3来抑制凋亡，介导三苯氧胺耐药。除了化疗外，外泌体lncRNA还调节癌细胞对放疗的反应。由于lncRNA HOTAIR具有促肿瘤作用，其通过外泌体转入喉癌细胞后，通过下调miRNA-454-3p诱导E2F2的表达。这加速了喉癌的进展，降低了喉癌对放疗的敏感性。

环状RNA是另一种非编码RNA，具有共价闭环结构，在生理和病理条件下具有重要功能。在各种癌症中都观察到环状RNA的异常表达。circRNA IARS被认为能促进肿瘤转移。外泌体环状IARS降低总生存率，增加转移和TNM分期。机制上，外泌体circ-IARS降低miRNA-122和ZO-1的水平，而增加RhoA和RhoA- GTP的水平，并增加内皮单层的通透性。此外，外泌体circ-IARS增强F-actin表达和局灶黏附，促进侵袭和转移。Wnt信号通路与癌症增殖转移有关。在Wnt通路中，β-catenin易位到细胞核，促进癌症进展。外泌体circ-ABCC1在大肠癌中过表达，circABCC1诱导β-catenin促进结直肠癌进展。与lncRNAs类似，外泌体环状RNA可以调节癌细胞对化疗的反应。外泌体circ-0002130通过海绵吸收降低miRNA-498的表达，从而增强GLUT1、HK2和LDHA的表达，导致肺癌进展和耐药。最近的一项实验表明，外泌体circ-0008928可增加肺癌进展和糖酵解。确实，外泌体circ-0008928通过诱导糖酵解增加肺癌细胞的增殖率，进而降低其对顺铂的敏感性。

图7​

外泌体作为载体系统

外泌体在癌症治疗中被用于传递抗肿瘤药物(图7)。外泌体可以同时输送合成和天然制剂。PTX是一种通过破坏微管聚合来阻止细胞周期的抗癌药物。一些癌细胞对PTX化疗产生了耐药性。在一项研究中，外泌体被用作肺癌治疗中PTX的运载工具。外泌体来源于巨噬细胞，然后用AA-PEG修饰，以选择性靶向肺癌细胞表面上调的Sigma受体。这些外泌体优先内化到肺癌细胞中，释放PTX抑制肺癌细胞的进展。

小干扰RNA (siRNA)是长度达25个核苷酸的双链RNA分子。最近，siRNA已经在临床前和临床研究中为治疗各种疾病铺平了道路，如病毒感染、神经系统疾病、眼部疾病、自身免疫性疾病和癌症。虽然siRNA显示出了抑制基因表达和随后治疗疾病的巨大能力，但裸siRNA似乎需要修改才能缓解疾病。siRNA被RNase酶降解、肿瘤屏障和脱靶是siRNA的缺点，可以通过给药系统来解决。在一项实验中，通过超离心从胚胎肾细胞(HEK-293细胞)中分离出外泌体，并加载siRNA。得到的外泌体直径为107 nm，包被率为10-20%。外泌体有效地将siRNA运输到PANC-1细胞，显示了其作为运输系统的潜力。诱导细胞凋亡是抑制肿瘤增殖的理想策略。为此，将Bcl-2-siRNA装载到外泌体中，并评估其对消化系统肿瘤的抗肿瘤活性。bcl -2-siRNA负载的外泌体穿透细胞膜并传递siRNA，导致细胞凋亡诱导和减少肿瘤生长。这些外泌体的抗肿瘤活性在体外和体内实验中都得到了证实。肝细胞生长因子(HGF)最早在小鼠肝脏中被发现，被认为是一种具有细胞增殖、生存和迁移生理功能的细胞因子。HGF通过诱导c-Met/PI3K/Akt轴诱导EMT，介导胰腺癌耐药。PLK1是癌症中的另一个促肿瘤因子。在前列腺癌中过表达PLK1可抑制自噬细胞死亡。此外，沉默PLK1可抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭，并促进其对药物的敏感性。通过电穿孔将PLK1-siRNA引入外泌体中，膀胱癌细胞暴露于这些外泌体中可导致PLK1 mRNA水平显著降低，进而导致癌症根除。目前正在努力设计外泌体，以增加它们对癌细胞的选择性。其中一个有希望的方法是用配体修饰外泌体。表面携带DARPin G3的外泌体可以与乳腺癌细胞上的HER2/Neu结合。这些靶向外泌体传递TPD52-siRNA，可将HER2/Neu的表达降低70%。因此，未来的实验可能会专注于开发用于癌症治疗的工程化和表面修饰的外泌体。siRNA可以针对与癌症代谢和生长有关的因素来增加药物敏感性。最近，将CPT1A-siRNA加载到外泌体中，并通过iRGD进行表面修饰，以促进其对结肠癌细胞的选择性。这些外泌体通过下调CPT1A，增加了结肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性。同时给予这些外泌体和奥沙利铂可诱导结肠癌细胞凋亡并抑制其增殖。在另一项实验中，外泌体被修饰为EGFR适配体，然后装载survivin-siRNA。由于survivin参与癌症的发展并作为抗凋亡因子发挥作用，外泌体下调survivin的表达可使肺癌细胞致凋亡。外泌体提供了siRNA的内泌体逃逸，这对于提高siRNA的抗癌活性非常重要。另一个用于癌症治疗的基因工具是CRISPR/Cas系统。CRISPR/Cas9系统是最著名的一种CRISPR系统，最近被用于疾病的治疗。

图8

肿瘤来源的外泌体

脑肿瘤外泌体可以来源于胶质母细胞瘤细胞。这些外泌体通过诱导PD-L1的表达和STAT3的转移介导癌细胞的免疫逃避。此外，外泌体诱导巨噬细胞M2极化，促进胶质母细胞瘤进展。当胶质母细胞瘤细胞暴露于缺氧时，外泌体的分泌被触发。这些外泌体含有miRNA-1246, miRNA-1246是一种促肿瘤因子，通过上调STAT3表达，抑制NF-κB信号通路，介导巨噬细胞M2极化而促进癌症进展。胸、乳腺肿瘤乳腺癌来源的外泌体能够抑制免疫功能，促进肿瘤进展。向naïve小鼠注射外泌体会导致骨髓源性抑制细胞在肺和肝脏的积累。乳腺癌来源的外泌体阻止T细胞增殖，抑制自然杀伤细胞的细胞毒性，介导免疫逃避。在促进癌症进展中，乳腺癌来源的外泌体通过下调PARP-1表达转移miRNA-155来诱导恶病质。乳腺癌来源的外泌体中CD44的存在导致阿霉素耐药。胃癌来源的外泌体可增强腹膜转移并破坏间皮屏障。这些外泌体诱导巨噬细胞内NF-κB信号通路，介导促炎因子的分泌，促进胃癌进展。肝细胞癌细胞来源的外泌体可通过上调ZEB1/2诱导ERK信号通路介导EMT，导致肿瘤转移。外泌体还可将Linc-ROR转移到肝癌细胞，以提高其生长速度并抑制其凋亡。大多数关于生殖性肿瘤来源的外泌体的实验都集中在卵巢癌上。卵巢癌细胞来源的外泌体可能通过促进成纤维细胞迁移参与恶性TME的发展。此外，卵巢癌细胞来源的外泌体可以将miRNAs运输到TME中，并诱导巨噬细胞M2极化，促进癌症进展。外泌体miRNA-940通过诱导巨噬细胞向M2表型极化来刺激卵巢癌进展。前列腺癌来源的外泌体损害树突状细胞功能，抑制CD8 + T细胞活性。外泌体介导树突状细胞上CD73的表达，随后上调CD39的表达，导致ATP依赖性抑制TNF-α和IL-12的产生。此外，研究发现外泌体含有前列腺素E2，可增强CD73的表达(图8)。

五、小结

外泌体是一种微小的结构，通过它们的蛋白质、脂质或核酸参与调节生物过程。外泌体可以重塑肿瘤微环境。外泌体影响肿瘤血管生成，肿瘤生长，肿瘤转移；可触发化疗耐药，放疗耐药，免疫逃逸和炎症；包含miRNAs、lncRNAs、circRNAs和其他影响癌症进展的基因；能够输送各种药物，它们有可能被用作抗肿瘤药物和癌症治疗中的遗传工具的输送系统。

原文转自：医学僧的科研日记(ID:zzudoctor)