影响因子110+的「细胞焦亡」综述，助你轻松get国自然热点（文末含下载链接）

细胞凋亡相信大家都听说过，但关于细胞焦亡你了解多少呢？今天，我们通过一篇发表在Nature Reviews Drug Discovery杂志上的综述（IF高达112.2）来了解一下细胞焦亡。

什么是细胞焦亡？

细胞焦亡（Pyroptosis）又称细胞炎性坏死，由炎性小体引发的，是近年来新发现的一种程序性细胞死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。

注：炎性小体是一种多蛋白信号转导复合物，当检测到宿主来源或病原体来源的危险信号时，炎症小体就会在细胞质开始组装，促进细胞因子的释放、细胞的焦亡型死亡以及炎症。已发现的炎性小体主要有5种，即NLRP1炎性小体、NLRP3炎性小体、NLRC4炎性小体、IPAF炎性小体和AIM2炎性小体。

细胞焦亡的形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其他细胞死亡方式。

细胞焦亡是由gasdermin介导的细胞程序性坏死。其特征为依赖于炎性半胱天冬酶（主要是caspase-1，4，5，11），并伴有大量促炎症因子的释放。

形态学特征：

①光镜下，焦亡细胞表现为细胞肿胀膨大，并且有许多气泡状突出物；相较于坏死细胞而言，细胞焦亡的肿胀程度更低。

②电镜下，可以清楚看到在细胞质膜破裂前，焦亡的细胞形成大量小泡，即焦亡小体。之后细胞膜上会形成孔隙，细胞膜破裂，内容物流出。

生化特征：细胞焦亡的生化特征主要标志有炎症小体的形成，Caspase和Gasdermin的激活以及大量促炎症因子的释放。

细胞焦亡发展历程

早期“焦亡”一直被误以为是“凋亡”，在2001年前，提及Caspase引起细胞死亡，研究人员只有“凋亡”一种答案。

• 1992年，Zychlinsky等科学家在福氏志贺氏菌(Shigella flexneri)感染的巨噬细胞中发现了细胞“自杀”，电镜观察发现该型细胞死亡有染色质固缩、胞膜出泡、胞质空泡化、内质网膨胀、仍保留细胞器结构、基因组DNA片段化等特征（其实这就是细胞焦亡特征），基于当时对细胞死亡的认识，被误认为是细胞凋亡的一种。

• 1998年，Zychlinsky团队的一项研究发现，在Caspase-1敲除小鼠分离出的巨噬细胞对志贺氏菌诱导的细胞凋亡不敏感，但对其他凋亡刺激正常响应。研究团队认为福氏志贺氏菌诱导的细胞死亡可能是一种不同形式的、依赖于Caspase-1的凋亡形式。

• 2000年，还是Zychlinsky团队，又报道了感染鼠伤寒沙门氏菌的巨噬细胞被一种不寻常的、Caspase-1依赖的细胞死亡机制杀死......

越来越多的案例，让人更加相信Caspase-1依赖的细胞死亡机制是不同于传统细胞凋亡的一种新型细胞死亡模式。研究人员开始意识到，细菌感染引起的细胞死亡是一种完全不同于细胞凋亡的死亡方式，它是伴随着炎性进展的细胞死亡，是一种裂解性死亡。

2001年，Brennan MA和Cookson BT发文，正式提出“细胞焦亡（Pyroptosis）”概念，首次区分了细胞焦亡和细胞凋亡。

在2009年和2012年的NCCD(The Nomenclature Committee on Cell Death)中，“焦亡”被定义为由Caspase-1活化引起的炎症性细胞死亡。2018年NCCD再次更新了这一定义：一种依赖于gasdermin家族蛋白形成质膜膜孔的可调控的细胞死亡。

细胞焦亡和凋亡异同点

Caspase家族成员在细胞焦亡与凋亡过程中的功能：

细胞焦亡的主要通路

细胞焦亡属于炎症性死亡途径，主要依靠炎症小体激活caspase家族的部分蛋白，使其切割并激活gasdermin蛋白，活化的gasdermin蛋白转位到细胞膜产生膜孔；由于胞内外渗透压差异，导致细胞不断膨胀，最终细胞破裂死亡，内容物释放，引发强烈炎症反应。

细胞焦亡有经典通路与非经典通路之分。

① 经典通路(caspase-1依赖途径)

当细胞在感受到微生物感染或其他伤害信号时，会组装形成一个多蛋白复合物——炎性小体，炎性小体能招募并活化Caspase-1，活化的Caspase-1切割GSDMD的N端序列，使其结合到膜上产生膜孔，介导膜孔产生和内容物释放，同时切割促炎症细胞因子IL-1β和IL-18前体促进其成熟和释放，以招募更多炎症细胞聚集，扩大炎症反应。

② 非经典通路(caspase4，5，11依赖途径)

在非经典通路中，人源的caspase-4，5，鼠源的caspase-11，在细菌脂多糖（LPS）等信号的刺激下被激活，然后切割GSDMD，形成含有GSDMD氮端活性域的肽段，诱导细胞膜穿孔，细胞破裂，释放内容物。

以上两种途径，是最早被解密的两种细胞焦亡途径。近5年，细胞焦亡的定义及相关机制不断被改写完善。

③ 在缺少Caspase-1/11的巨噬细胞中，炎性小体NLRP3能够活化Caspase-3/8，进而切割GSDME，引发一种不完全焦亡（Incomplete Pyroptosis）。之所以是不完全是因为该过程没有焦亡关键因子IL-1β的释放，取而代之的是IL-1α的分泌。

（https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101070）

④ 2020年，邵峰院士团队首次揭示了细胞毒性淋巴细胞所分泌的颗粒酶 A（Granzyme A，GZMA）通过切割GSDMB释放GSDMB-N片段，造成细胞穿孔，以诱发细胞焦亡。这一发现刷新了细胞焦亡的定义，改写了焦亡只能经Caspase活化的定论。

焦亡的“看门人”——GSDMs蛋白家族

在上述几种途径中，我们不难发现，Caspase可以没有，但是GSDM家族必须存在。

因为GSDM家族是细胞焦亡的执行分子，其打孔功能是细胞焦亡发生的必要条件。这个家族一般包含有一个细胞毒性的N末端结构域和一个C末端的抑制结构域。被切割后N端结构域被释放，该片段可以在膜中组装形成孔。GSDM孔可以破坏细胞膜的完整性图片，以触发炎性细胞死亡，其中细胞内容物，包括炎症细胞因子，被释放到细胞外空间。

GSDM蛋白家族在人体内有六位成员：GSDMA，GSDMB，GSDMC，GSDMD，GSDME和DFNB59。研究发现，GSDMD可由caspase-1/4,5/11激活，GSDME可由caspase-3/8激活，GSDMB可由caspase-3/6/7激活。

① GSDMA是第一个GSDM家族成员，GSDMA3的表达可使caspase-3表达上调，意味着其可能与细胞凋亡有关；

② GSDMB通过结合caspase-4的CRAD结构域，促进caspase-4活性，这可能是细胞焦亡的另一途径；

③ GSDMC的相关功能研究甚少；

④ GSDMD除了诱导细胞焦亡外，还可以促进中性粒细胞外陷阱的形成，以及引起脓毒症等；

⑤ GSDME在胃、结直肠癌和乳腺癌等组织中被甲基化，表明其可能是肿瘤抑制因子。

⑥ DFNB59与听力损伤相关。

GSDMD是研究最多的GSDM，因为它是炎症小体诱导的焦亡的关键执行者，可能是介导疾病相关炎症的最重要的GSDM。

细胞焦亡与疾病

细胞焦亡是机体重要的免疫反应，在拮抗感染和内源性危险信号中发挥重要作用。

1.焦亡与肿瘤

细胞死亡不仅是细胞增殖、应激反应和体内平衡的生理调节剂，也是一种肿瘤抑制机制，诱导肿瘤细胞焦亡已成为抗肿瘤免疫的途径之一。

邵峰院士团队2020年的文章中揭示，人神经母细胞瘤SH-5Y5Y和人恶性黑色素瘤MeWo具有较高的GSDME表达，在化疗药物如Topotecan、Etoposide等作用下，GSDME通过Caspase-3的切割作用获得活性，诱导肿瘤细胞发生焦亡。

2.焦亡与感染性疾病

上面我们提到，细胞焦亡早期是在被感染的巨噬细胞中发现的，这也表明了焦亡与感染性疾病的密切关系。

病原体入侵宿主细胞后，需要利用宿主细胞进行复制增殖，而细胞焦亡刚好可以将这些被入侵的细胞内容物释放，为炎症级联反应提供强有力的信号，招募免疫细胞，清除病原体。

3.焦亡与代谢性疾病

代谢性疾病即因代谢问题（代谢障碍和代谢旺盛等）引起的疾病，常见的有糖尿病，痛风，高血糖高渗综合征等。

有研究表明在高血糖环境下，活性氧（ROS）激活β细胞中的NLRP3炎性体，提高Caspase-1依赖性IL-1β的分泌；这介导β细胞胰岛素分泌功能障碍并促进肥胖和胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病（T2DM）的发展。

4.焦亡与神经系统相关疾病

许多神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩性侧索硬化（ALS）、亨廷顿病（HD）、多发性硬化、中风和创伤性脑损伤，都有细胞焦亡参与其中的证据报道。

据报道，红景天苷(Sal)具有神经保护作用：Sal通过直接或者间接的通路来抑制NLRP3依赖性焦亡来保护多巴胺能神经元。

5.焦亡与心血管疾病

众所周知，威胁人类死亡的头号杀手正是心血管疾病，而心血管疾病的病理基础——动脉粥样硬化，其实就是一个炎症反应过程。许多研究报道显示，细胞焦亡可能与动脉粥样硬化的发展密切相关。

细胞焦亡广泛参与感染性疾病、动脉粥样硬化性疾病、糖尿病和肿瘤等的发生发展，并发挥重要作用，对细胞焦亡的深入研究有助于认识其在相关疾病发生发展和转归中的作用，为临床防治提供新思路。

结语

自从邵峰院士在nature上发表关于细胞焦亡的新机制，在2018年就有人基于国自然基金中标趋势判断细胞焦亡是下一个研究热点。

一转眼三年多了，从PubMed发文数量上来看，细胞焦亡确实越来越火热，相关文章每年上线的数量呈上涨形式，2021年上线达到1400多篇。

（数据源于：PubMed）

从国自然立项情况来看，近五年来，立项项目的数目也是一直呈现稳步增长的状态。

（来源：梅斯医学国家自然科学基金分析 —— medsci.cn）

对细胞焦亡和GSDMs家族的研究还尚未成熟，道阻且长，但不失为一个相对新颖的研究方向，感兴趣的小伙伴可以深入了解以下~