互动得丁当！人类第一个可治愈的慢性病毒感染，攻克它究竟有多难？

20 世纪 70 年代，临床医生发现了一类特殊的输血相关性肝炎的病例，这类肝炎既不能归因于甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV），也不能归因于任何其他已知病因，于是称之为非甲非乙型肝炎（NANBH）^[1]。

随后经历了 10 余年的时间，医学家们才真正认识这类病毒并将之命名为丙型肝炎病毒（HCV），并继续花了近 20 年的时间，完成了从检测到治愈 HCV 感染的历程。

HCV 感染也成为人类医学史上第一个可治愈的慢性病毒感染，这个突破性进展也推动 2020 年诺贝尔生理学与医学奖花落三位在 HCV 病毒方面做出杰出贡献的科学家：哈维·阿尔特（Harvey J. Alter）、迈克尔·霍顿（Michael Houghton）以及查尔斯·赖斯（Charles M. Rice）。

HCV 感染究竟是如被攻克的？经历了哪些里程碑事件？今天一起来梳理下~

一、黑猩猩的提示推进 HCV 从意外发现到准确识别^[1]

HCV 的发现颇具偶然性。

1978 年，美国国立卫生研究院的 Harvey J. Alter 发现某些肝炎患者可以通过血液将肝炎传播给黑猩猩，由于其未知的特性将之定义为「非甲非乙型」肝炎（NANBH）。

之后 10 余年间，都未找到 NANBH 病原。直到 1989 年，Chiron 公司的 Michael Houghton 等人通过这类肝炎患者的血清筛选出一个来源于黃病毒科的 RNA 病毒，之后其命名为 Hepatitis C Virus（丙肝病毒）。

随后，1993 年，圣路易斯华盛顿大学的 Charles M. Rice 等人发现丙肝病毒上有一个功能明确且没有灭活基因突变的RNA突变体可能在丙肝病毒的复制起到关键作用。

至此，丙型肝炎病毒被准确识别。

二、技术进步推进 HCV 从初步识别到准确检测

确认病毒之后，接下来的关键就在于如何更快地发现感染人群并进行治疗干预，这其中最关键的就是检测手段的更新。

1978 年，Shirachi 等人首先报道用双向免疫扩散法在输血后肝炎患者急性期和恢复期血清中找到了丙型肝炎病毒特异性的抗原和抗体^[2]。

1989 年，Choo 等人从大量有高度传染性的黑猩猩血浆中提取核酸，经逆转录和分子克隆并进行筛选，获得了部分 HCV cDNA 序列，并表达重组抗原，建立了特异性抗-HCV 血清学的检测方法^[2]。

随着 HCV 全基因组序列及关键蛋白的破译，HCV 的血清抗体谱变得明晰，这给 HCV 抗体试剂的持续优化奠定了基础。检测技术也逐渐进行一系列的更新，比如 HCV RNA 定量检测、HCV 基因分型、HCV RASs 检测等相继涌现^[3]。

至此，进入了可以批量和准确检测 HCV 的时代，越来越多的 HCV 感染患者被准确识别。 

三、药物更迭推进 HCV 从有效控制到最终治愈^[1]

随着 HCV 感染者被准确识别出来，治疗手段和治疗策略的更迭就成为了攻克这个疾病的关键。

1986 年，Hoofnagle 和他的同事次尝试干扰素（重组 IFN-α）治疗 HCV 感染，发现血清转氨酶水平可以显著下降。这一发现标志着 HCV 进入了 IFN 治疗的时代。

1991 年，Reichard 等人引入了第二种抗病毒化合物利巴韦林（RBV），发表了初步研究结果，研究发现对 10 例 HCV 感染患者进行 RBV 单药治疗，RBV 单药治疗效果有限，治疗期间 ALT 中位数下降，但治疗停止后迅速复发。

2002 年，研究人员使用聚乙二醇化干扰素（PegIFN）对 HCV 感染者进行治疗，显示出不错的效果。此后十年（2002~2011年）中，PegIFN + RBV 成为临床中的标准治疗方法。

2011 年，HCV 的治疗开始进入直接抗病毒药物（DAA）时代。

2011年，Boceprevir 和 Telaprevir 被批准用于抗病毒 HCV 治疗。相关研究结果发现，Boceprevir 或 Telaprevir 联合 PegIFN + RBV，可以显著提高了既往接受过治疗的 HCV 感染患者的持续病毒学应答率^[4-5]。

2013 年，Sofosbuvir（索磷布韦）在美国获批，为之后无干扰素疗法奠定基础^[1]。

2014 年，Ledipasvir/Sofosbuvir（来迪派韦/索磷布韦）问世，是 HCV 治疗史上首个复方单片制剂^[6]，用药方案调整为一天一次，每次一片，简化了对患者的依从性要求。

2016年，泛基因型 DAA 方案 Sofosbuvir/Velpatasvir（索磷布韦/维帕他韦）获批上市，对于目前已知的 HCV 所有基因型均有高治愈率^[3]。同时疗程固定为 12 周，简化了 HCV 抗病毒治疗周期。HCV 的治疗进入泛基因型 DAA 时代。

2017 年，Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir（索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦）在美国成功获批，主要用于 DAA 治疗失败患者的挽救治疗。

至此，医学家们不仅完成了从准确检测到成功治愈 HCV 感染的历程，还多次优化了 HCV 的治疗流程，让 HCV 治疗变得不再繁琐，患者服用更加简便。

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参考文献

[1] Manns M P, Maasoumy B. Breakthroughs in hepatitis C research: from discovery to cure[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2022: 1-18.

[2] 谢立,吴晓东.丙型肝炎病毒检测方法的研究进展及其临床意义[J].世界华人消化杂志,2005(07):884-886.

[3] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 丙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 中华传染病杂志,2020,38 (01): 9-28.

[4] Poordad, F. et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N. Engl. J. Med. 364, 1195–1206 (2011).

[5] Zeuzem, S. et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N. Engl. J. Med. 364, 2417–2428 (2011).

[6] Yang T, Oliyai R, Kent K M. The making of the one pill—Developing single tablet regimens for HIV and for HCV[J]. Antiviral Therapy, 2022, 27(2): 13596535211067606.