探索自身免疫性脑炎：抗NMDA受体脑炎

探索自身免疫性脑炎：抗NMDA受体脑炎

抗 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA)受体脑炎 (ANMDARE) 是一种自身免疫性疾病，由免疫触发产生的自身抗体导致 NMDA 受体可逆内化引起。在 2005 年的文献中首次描述了这种情况，在 2 年后，Dalmau 等人就描述了自身抗体。自发现以来，已成为最常见的自身免疫性脑炎。

在流行病学上，已记录的受影响患者的年龄范围很广（2 个月至 85 岁），平均发病年龄约为 21 岁。年轻女性的患病率高于男性（4:1）,这种性别差异似乎在 45 岁后趋于平衡。由于其与卵巢畸胎瘤的普遍关联，它经常被描述为一种副肿瘤疾病,然而，情况并非总是如此，因为已经记录了病毒原因以及未确定的原因。

本文回顾了有关抗NMDA受体脑炎病理生理学的最新文献，并简要概述了临床特征、诊断成像结果和治疗。

临床表现

首次描述的抗NMDA受体脑炎病例涉及 4 名被诊断患有合并卵巢畸胎瘤的女性，并确定了可区分的症状模式。因此，抗NMDA受体脑炎的临床特征可以描述为经过 3 个阶段的进展

图 1. ANMDARE的临床进展和症状首次描述的抗NMDA受体脑炎病例涉及 4 名被诊断患有合并卵巢畸胎瘤的女性，并确定了可区分的症状模式。因此，抗NMDA受体脑炎的临床特征可以描述为经过 3 个阶段的进展 

1.前驱期。第一阶段出现类似流感的症状，如头痛、疲劳和低烧。

2.精神病阶段。与精神分裂症患者无法区分的显着阳性和阴性症状（如幻觉、妄想、行为紊乱和妄想症）与第二阶段有关。

3. 神经病学。在这第三阶段，有更多的神经系统症状，例如局灶性或全身性癫痫发作、运动障碍和自主神经不稳定。其他神经精神症状包括激动、易怒、紧张症、抑郁、言语功能障碍和记忆力减退。一些患者在治疗后会出现可能持续数月至数年的残留神经系统后遗症。

这些阶段代表最常见的进展，但也可以看到其他变化。以下是文献中讨论的案例，这些案例举例说明了这种多样性，然后是我们今天所理解的病理生理学，以及实验室检查结果、成像和治疗的简要概述。

病例1

一名 27 岁女性，没有明显的精神病或全身病史，因 15 天的思维混乱、疑病妄想、幻听、失眠和短期记忆丧失而到急诊科就诊。现病史未发现头痛、发热、癫痫发作、运动障碍或自主神经不稳定。精神状态检查表现出时间迷失、抽象思维缺陷、注意力不集中、言语潜伏、言语坚持和幻听。最初的实验室检查和影像学检查正常；她因首发精神病的治疗而被送入精神病院。

在精神科住院期间，患者表现出拒食、言语减少以及低运动和多运动交替时期。最初的药物治疗方案包括阿立哌唑，滴定至 30 毫克/天和劳拉西泮 3 毫克/天。尽管她的精神病和行为症状有所改善，但她的短期记忆症状恶化，导致进一步的神经系统检查。

脑 MRI 显示小脑蚓部弥漫性脑沟扩大。脑电图 (EEG) 显示独立的双侧时间慢波活动，没有明显的 delta 模式。全血分析无异常。尿毒理学阴性。

鉴于非典型表现，在血清和脑脊液 (CSF) 中检查抗 NMDA 受体抗体；两项分析的结果都是阳性。所有其他自身免疫抗体均为阴性。脑脊液也显示出以淋巴细胞为主的轻度淋巴细胞增多。阴道内超声显示她的右侧卵巢有肿块，随后被诊断为卵巢畸胎瘤。

进一步的治疗包括静脉注射 (IV) 免疫球蛋白 0.4 mg/kg/d 和甲基强的松龙 1 g/d，持续 5 天，这成功地改善了她的情景记忆和视觉记忆、语言流利度和注意力，并减轻了她的精神病症状。重复的脑部 MRI 和脑电图显示没有特定的发现。她出院时服用阿立哌唑 30 mg/d、泼尼松龙 60 mg/d 和每月静脉注射免疫球蛋白 0.4 mg/kg/d，共 5 天。精神科和神经科随访均显示所有症状都有显着改善。

案例2

一名没有精神病史或一般病史的 23 岁女性在家中癫痫发作持续约 10 分钟，随后出现几次轻微的局灶性癫痫发作并伴有嘴巴抽搐。然后，她会出现情绪不稳定、易怒、无端和不恰当的笑和哭的时期。她被送入精神病院接受治疗。脑部 MRI 显示右侧颞叶的 T2 和弥散加权成像高信号（DWI 高信号）病变。初始治疗方案包括每天两次 500 mg 丙戊酸和奥氮平（未指定剂量）。

入院期间，尽管接受了丙戊酸治疗，但仍出现 37.8 °C 的发热和强直阵挛性癫痫发作. 癫痫发作时，生命体征稳定，反应灵敏；然而，她对时间和地点迷失了方向。神经系统检查显示她的上肢和下肢肌张力下降，力量正常。她被转移到综合医院接受进一步治疗。进行腰椎穿刺，显示单纯疱疹病毒-1 (HSV-1) 聚合酶链反应免疫球蛋白 M (IgM) 和 IgG 阳性。血清和脑脊液中抗 NMDA 受体抗体 IgG 检测均为阳性。谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体在血清中呈阳性。对比增强 MRI 显示右颞叶 T2、流体衰减反转恢复 (FLAIR) 成像和 DWI 高信号病变。脑电图显示右颞叶弥漫性慢波。盆腔超声阴性。

治疗包括阿昔洛韦 10 mg/kg IV 每 8 小时一次、甲基强的松龙 1000 mg/d IV 和丙戊酸 500 mg 每 8 小时一次。7 天后症状仍未得到控制，因此在她的治疗方案中增加了静脉注射免疫球蛋白 0.4 mg/kg/d。在第二轮 IV 免疫球蛋白治疗后，她的身体和认知症状得到充分改善，她出院了。后续 MRI 显示高信号病变消退。

病理生理学

NMDA-谷氨酸受体是调节多种神经精神功能的离子型受体，包括学习、记忆和神经可塑性。它们是由 4 个亚基（2 个 GluN1 亚基和 2 个 GluN2 亚基）组成的复合物，每个亚基具有相似的结构。这些亚基作为抗NMDA受体脑炎产生的自身抗体的靶标（图 2）。

图 2. NMDA 受体的解剖结构

NMDA 受体是一种离子型谷氨酸受体，可调节多种神经功能。它是一种异二聚体，由 2 个与甘氨酸结合的 NR1 亚基和 2 个与谷氨酸结合的 NR2 亚基组成。这些亚基可作为抗 NMDA 受体抗体的靶标。每个亚基各自配体的结合激活受体并打开离子通道，该离子通道对钙具有高度渗透性，并允许受体发挥其作用。

最广泛接受的是，自身抗体作用的特定位点位于 GluN1 亚基。这些自身抗体导致 NMDA 受体交联，改变它们适当相互作用的能力，从而导致它们通过内体和溶酶体内化和运输。

这些自身抗体的产生大致可分为 3 类：副肿瘤过程、病毒感染和未知。最常见的副肿瘤诱因是卵巢畸胎瘤。据推测，表达 NMDA 受体的神经元组织包含在某些畸胎瘤中。

这些肿瘤细胞经历凋亡并向抗原呈递细胞 (APC) 释放抗原，抗原呈递细胞 (APC) 吞噬游离抗原并将其呈递给区域淋巴结。由于抗原通常位于肿瘤细胞的细胞内，抗原呈递细胞APC 不易接触到，因此怀疑细胞毒性 T 细胞发挥了作用。单纯疱疹病毒 (HSV) 是最常见的病毒诱因。据认为，脑炎的炎症过程导致神经元变性和炎症浸润的形成，导致抗原被抗原呈递细胞摄取或直接递送至局部淋巴结。

不管最初的免疫触发如何，下游效应是产生记忆 B 细胞、通过 CD4 阳性细胞激活幼稚 B 细胞和产生抗 NMDA 受体抗体的浆细胞，这为 NMDA 受体破坏、不稳定铺平了道路内化。一旦幼稚 B 细胞产生并被激活，它们就会进入中枢神经系统 (CNS) 并由于大脑中高流行的 NMDA 受体而接受再刺激。这导致产生对 NMDA 受体特异的浆细胞。

研究表明，与全身性抗体相比，主要是由中枢神经系统中的浆细胞产生的这些抗体对疾病发展影响。

关于抗NMDA受体脑炎的进展阶段，目前已知的病理生理学可能与临床表现的进展相关。流感样疾病的前驱期可能归因于抗NMDA受体脑炎患者的促炎细胞因子增加，例如血清 IL-2 水平升高和 CSF IL-6 和 CXCL13 水平升高。第二阶段出现的精神病症状似乎最有可能这是由于抗 NMDA 抗体数量增加与 NMDA 功能减退有关。

在抗NMDA受体脑炎的后期，神经系统症状，如癫痫发作是标志。研究表明，在 NMDA 受体内化之前的分子阶段，抗 NMDA 受体抗体短暂地充当 NMDA 受体的激动剂，从而降低癫痫发作阈值。NMDA 功能亢进症状包括紧张症和肌张力障碍,许多 抗NMDA受体脑炎患者出现严重的认知症状，与精神病症状一样，可以用 NMDA 功能减退来解释。NMDA 受体功能降低导致背外侧前额叶皮层神经元活动减少，这是工作记忆、认知灵活性和执行计划所必需的。

诊断

抗NMDA受体脑炎可以通过实验室检查（血清和脑脊液抗体）、影像学检查（即 MRI 和 18-氟脱氧葡萄糖正电子发射测试 (FDG-PET)、脑电图和以下辅助检查）来诊断。

抗体测试。最常见的检测到并参与诊断抗NMDA受体脑炎的自身抗体是抗 NMDA 受体。抗体研究应包括脑脊液分析。可以进行抗体的血清分析，但由于假阴性或假阳性诊断，它们本身并不完全可靠。研究表明，血清分析不太一致，甚至在没有抗NMDA受体脑炎的患者中显示出阳性结果。特别是在 HSV 脑炎引起的抗NMDA受体脑炎病例中，除了 NMDA 受体抗体外，还发现了其他抗体，例如 GABA _A受体和多巴胺 2 受体抗体。

脑脊液发现。大多数抗NMDA受体脑炎患者 (80%) 的脑脊液检查结果异常，主要是晚期疾病患者。发现包括淋巴细胞增多、蛋白水平正常或轻​​度升高以及 CSF 特异性寡克隆带。根据治疗过程，抗体可能仅在脑脊液中可见。脑脊液滴度可以预测预后和对治疗的反应。

图 3. 抗NMDA受体脑炎中的成像结果

影像学发现。50% 的抗NMDA受体脑炎患者 MRI 检查结果正常（图 3）。当发现时，它们大多见于 T2 或 FLAIR，并在小脑或大脑皮层、海马、基底神经节、脑干、额基底节和岛叶区域，有时在脊髓中显示信号高信号。这些发现大多是轻微/短暂的，偶尔会显示对比度增强。

表 1. ANMDARE 患者的 18F-FDG-PET/CT 结果

18F-FDG-PET/CT 扫描可能有助于 MRI 检查结果正常的患者的抗NMDA受体脑炎诊断（图 3）。在 Solnes 等人发表的一小部分 (n=5) 病例系列中，显示正常 MRI 结果的抗NMDA受体脑炎患者都注意到有异常的 18F-FDG-PET/CT 扫描结果（表 1）。发现包括大叶呈楔形模式的低代谢，主要见于顶叶，其次是枕叶和颞叶。一项研究发现额颞叶灌注不足和脑萎缩。其他成像方式，例如 MR 光谱和 9mTc-d,l-六甲基-丙胺肟 (HMPAO) 单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 显示出短暂的皮质和皮质下变化。

脑电图结果。脑电图检查结果通常是异常的。最常见的发现是非特异性、缓慢、杂乱无章的活动，有时伴有癫痫发作。当患者出现紧张症时，他们在 delta-theta 范围内表现出缓慢、持续的节律活动。可能会发生非癫痫样发作，因此视频脑电图可能变得越来越重要。

辅助测试。抗NMDA受体脑炎通常以副肿瘤综合征的形式出现，最常见于卵巢畸胎瘤。极少数情况下，患者可能会被诊断出患有不同的肿瘤类型，例如霍奇金淋巴瘤或神经母细胞瘤。

卵巢畸胎瘤的重要检查包括盆腔 CT 扫描、MRI 以及盆腔和经阴道超声。肿瘤标志物包括 β-人绒毛膜促性腺激素、AFP、CA-125 和睾酮。如果进行卵巢切除术，切除的卵巢可以显示出 NMDA 受体的存在。

其他病因（除肿瘤外）可能包括感染。研究显示支原体抗体阳性、带状疱疹感染、白喉、百日咳、破伤风疫苗和 H1N1 疫苗接种。一些患者伴有 6 号染色体短臂（包括 HLA 簇）抗甲状腺过氧化物酶和抗核抗体的微缺失。

观点

尽管对抗NMDA受体脑炎进行了大量研究，但尚未确定明确的病理生理机制。大多数调查该机制的研究已确定最可能的途径是作为自身抗体结果的 NMDA 受体内化，但有关内化过程的进一步细节仍不清楚。在考虑第一次精神病发作或探索精神症状的特定解剖原因时，应始终将抗NMDA受体脑炎保持在鉴别诊断中。值得注意的是，抗NMDA受体脑炎 提供了一个病理生理机制的具体临床实例，该机制仅在 17 年前首次描述，该机制导致突发精神病症状的发作。

当正确诊断和使用免疫球蛋白和皮质类固醇治疗时，抗NMDA受体脑炎会消退，这些患者通常会迅速改善。随着我们继续了解大脑的复杂性，并且随着进一步研究揭示更多信息，很可能会发现更多独特的病理生理学作为精神病、躁狂症和其他精神症状的病因。这些潜在的发现可能为开发新的治疗方法以减少甚至消除这些症状提供途径。

摘自：Exploring a Medical Mimic: Anti-NMDA Receptor Encephalitis Pathophysiology  July 11, 2022

   Eric Allen Garrels, MD, Azadeh Zamiri, MD, Souparno Mitra, MD, Sasidhar Gunturu, MD