罕见病| 3 岁幼儿摔肿了膝盖，做 CT 发现问题不简单

本周的《必看病例》栏目，我们来介绍一个血友病的病例。 血友病虽然是大家熟悉的遗传病，在课本上也是经典，但由于因为儿童早期可能无明显出血倾向，诊断率不高。

近年来随着诊断技术的进步，该病诊断率逐步上升，故简要介绍血友病和大家学习，同时也能巩固凝血相关的知识。

/// 3 岁幼儿，反复鼻衄摔了一跤竟不能行走 ///

患儿男，3 岁，幼儿。半个月前左膝关节外伤，关节当即肿痛，伴有青紫及明显肿大，步履困难，遂前往当地医院就诊，行关节 CT 提示关节内急性出血。

关节内出血导致的关节肿胀，不能单纯归因于摔伤，需高度怀疑凝血功能异常。

追问患儿病史，既往曾有多次鼻衄，皮肤瘀斑，感染时曾检查血常规等均提示血小板正常，家属未予重视，因平时无明显外伤，故未曾进一步检查。

进行凝血方面的检查，结果如下：

通过下面这张图片复习一下凝血过程和相关检查结果的意义。

因患儿 APTT 时间延长 10 秒以上，进一步抽血外检凝血因子，提示：提示凝血因子 VIII 缺乏。

支持血友病 A 诊断。

/// 忽视血友病，后果很严重 ///

血友病是一种遗传性出血性疾病，不早诊断、早采取措施，则可能出现颅内出血、颈部/舌或喉部出血等危及生命的情况。

对于有反复鼻衄、局部血肿、血尿，尤其是外伤后关节出血的儿童，一定要重视检查凝血功能。

/// 知识点：血友病 ///

什么是血友病？

血友病是一种遗传性出血性疾病，包括血友病 A 和血友病 B，分别称为凝血因子Ⅷ(FⅧ) 和凝血因子 Ⅸ(FⅨ) 缺乏，是由于 FⅧ/FⅨ 基因突变所引起的 X-连锁隐性遗传性疾病。血友病 A 和血友病 B 在临床表现上难以区分。

血友病主要临床表现

出血症状是本病主要表现，患者有终身自发、轻微损伤或手术后出血倾向，重型出生后即发病。

多数在 2 岁内开始爬行、走路时发现，少数延至 5 ～ 6 岁。出血多为缓慢持续性出血，常见出血部位有皮肤黏膜、关节、肌肉及软组织、消化道、泌尿生殖道、中枢神经系统等。

关节出血是血友病特征性出血表现。

严重的、有生命危险的出血包括中枢神经系统/头部出血、颈部/舌或喉部出血、胃肠道出血、腹腔内出血、髂腰肌出血、严重创伤出血等。

血友病的诊断

血友病的诊断主要是结合临床表现、家族史、实验室检查完成，着重介绍实验室诊断，可以分为：筛选试验和确诊试验。

1. 筛选试验：对于出血患儿，疑为出血性疾病，需做以下筛选试验。

血小板计数，首先排除血小板异常导致的出血；

凝血系列检查：凝血酶原时间（PT）+活化部分凝血活酶时间（APTT）+凝血酶时间（TT）或纤维蛋白原。

APTT 延长 10s 以上的患儿须进一步查 FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ。

通常血友病患儿仅 APTT 延长，但部分轻型血友病患儿 APTT 可在正常范围，如若高度怀疑，需要进行确诊试验。

2. 确诊试验：血友病确诊须进一步检测 FⅧ、FⅨ 活性（FⅧ∶C、FⅨ∶C）及 von Willebrand 因子（vWF）∶Ag 抗原，还需排除获得性血友病和血管性血友病（vWD）。

3. 基因诊断：基因诊断检测到相应 FⅧ基因、（血友病 A）或 FⅨ基因（血友病 B）突变是确诊血友病的直接依据，同时也有助于进行致病基因携带者的诊断。

血友病的分型 

血友病按照凝血因子活性不同，分为轻型、中间型、重型 3 型：

凝血因子活性 ＜1% 为重型；1%～5% 为中间型；＞5%～40% 为轻型。

理论上，轻型、中间型、重型血友病患儿分布大致各占 1/3，而我国统计以重型患儿居多，考虑原因与部分轻型患儿未得到诊断有关。

血友病的治疗

目前无根治性治疗手段，临床对于手术前或者出血儿童仍以补充凝血因子为主的替代治疗，如补充新鲜冰冻血浆、冷沉淀、血液提取的Ⅷ浓缩制剂、重组的人活化因子Ⅷ以及基因重组活化的Ⅷ制剂、人重组凝血因子Ⅸ制剂等。

既往由于生物制剂的费用昂贵，故很多血友病患儿的诊治遇到很大困难，大大降低其生活质量。

目前由于国家将血友病列为可报销范围，故血友病患儿的生活质量得到大大改善。

预防治疗

是指出血前有规律地替代，以保证血浆中凝血因子长期维持在一定水平，从而减少出血、降低致残率、改善患儿生活质量。

对儿童患者应设定年关节出血次数（AJBR）或年出血次数（ABR）＜3 次的目标，以尽量避免关节损伤的发生以及由于关节出血造成不可逆性关节残疾。预防治疗是儿童血友病治疗的首选治疗方法。

世界血友病联盟和世界卫生组织已将预防治疗确定为重型血友病患儿预防出血和关节损伤，从而达到保留正常肌肉骨骼功能这一最终治疗目标的标准治疗方法。

方案  

（1）大剂量方案：每次凝血因子制品 25～40 U/kg，血友病 A 患儿每周给药 3 次或隔日 1 次，血友病 B 患儿每周 2 次。

（2）中等剂量方案：每次 15～30 U/kg，血友病 A 患儿每周 3 次，血友病 B 患儿每周 2 次。

（3）小剂量方案：血友病 A 患儿每次 10 U/kg，每周给药 2 次或每 3 d 1 次，血友病 B 患儿每次 20 U/kg，每周 1 次。

（4）其他方案：加拿大剂量递增方案。

综合大量临床文献，对重型血友病 A 患儿而言，20 U/kg 左右，每周给药 2～3 次可能是达到 AJBR＜3 次这一目标的较适当的剂量治疗方案。

最佳预防治疗方案还有待确定，应根据年龄、静脉通路、出血表型、药代动力学特点以及凝血因子制剂的供应情况来尽可能制定个体化方案。

针对较年幼患儿的一种策略是先开始进行每周 1 次的预防治疗，再根据出血和静脉通路情况逐步增加频次和（或）剂量。

参考文献：

1. 吴润晖. 儿童血友病的诊断与治疗 [J]. 中国社区医师, 2010, 27(17):1214-1216.

2. 李晓静, 陈振萍, 吴润晖.《中国儿童血友病专家指导意见 (2017 年)》解读 [J]. 中国实用儿科杂志, 2017, 32(1):11-15.

3. 张威, 毛建华. 血友病 A 治疗研究新进展 [J]. 中华血液学杂志, 2018(1).

原创：刘牧、韦晓旭

题图来源：站酷海洛

转载自丁香园儿科时间公众号

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