【169】一文梳理2021年肺癌领域重要临床研究

【169】一文梳理2021年肺癌领域重要临床研究

作者：中国医学论坛报，2022年01月20日B2版B3版

 （2022-06-17，阅读记录，辛老师）

纵观2021年非小细胞肺癌（NSCLC）领域，在早期NSCLC辅助治疗、晚期NSCLC靶向治疗、免疫治疗以及抗体偶联药物治疗方面均取得了重大进展。其中，中国学者开展的临床研究以及中国原研药物亦占有一席之地。本文邀请同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授、苏春霞教授梳理2021年肺癌领域重要研究的相关内容，以飨读者。

【早期NSCLC辅助治疗

 辅助靶向治疗】

EVIDENCE研究是中国首个NSCLC术后辅助靶向治疗领域的注册研究。该研究纳入Ⅱ~ⅢA期行根治性手术后的表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变NSCLC人群，头对头比较了术后辅助埃克替尼与标准化疗的疗效。

2021年发表在《柳叶刀·呼吸医学》（Lancet Respir Med）杂志上的研究结果显示，辅助埃克替尼组较辅助化疗组中位无病生存（DFS）期（47.0个月对22.1个月）显著延长，疾病复发或死亡风险降低64%。术后辅助治疗安全性至关重要，辅助靶向治疗组的安全性显著优于化疗，不良反应发生率明显低于化疗组（3级及以上不良事件发生率为11%对61%）。

基于该研究结果，2021年6月，埃克替尼获得国家药品监督管理局批准用于Ⅱ~ⅢA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗，成为首个获批辅助治疗适应证的第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），且纳入了国家医保目录。

此外，基于ADAURA研究，奥希替尼同样在2021年被国家药品监督管理局批准用于EGFR突变NSCLC患者术后的辅助治疗，与埃克替尼共同成为这部分人群辅助治疗的优先选择。

 肺癌辅助靶向治疗研究近年如火如荼，但也存在不少尚待解决的问题，如辅助靶向治疗时长、适用人群以及DFS数据能否转化为总生存（OS）期获益都有待进一步探索挖掘。

围手术期免疫治疗

Impower010研究旨在探索免疫检查点抑制剂用于早期肺癌患者完成根治性治疗（包括手术和术后辅助化疗）后辅助治疗的有效性。该研究是首个程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）单抗在上述治疗中取得阳性结果的Ⅲ期临床试验，成为早期肺癌治疗模式和策略的一个新突破。

在2020年公布的DFS中期分析中，与最佳支持治疗相比，阿替利珠单抗在PD-L1≥1%的Ⅱ~ⅢA期人群[风险比（HR）0.66；95%CI，0.50~0.88]和所有随机化Ⅱ~ⅢA期人群（HR0.79；95%CI，0.64~0.96）中均取得显著的DFS期获益。

2021年世界肺癌大会（WCLC）公布的新的探索性分析数据显示，在PD-L1≥1% Ⅱ~ⅢA期和所有随机化Ⅱ~ⅢA期的人群中，与最佳支持治疗相比，阿替利珠单抗辅助治疗在各疾病分期、淋巴结受累患者（N1和N2）以及各种手术类型和化疗方案中均改善了DFS期。但在意向治疗人群（ⅠB~ⅢA期NSCLC）中，虽然阿替利珠单抗组总体趋势更优，但未超过DFS期的显著性边界，其能否改善DFS期还有待最终分析结果。

基于该研究结果，阿替利珠单抗于2021年10月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于手术和含铂化疗后PD-L1≥1%的Ⅱ~ⅢA期NSCLC的辅助治疗，成为全球首个且目前唯一获批的肺癌辅助免疫治疗药物。

CheckMate-816研究是首个证实新辅助免疫联合化疗能够显著提高可切除NSCLC患者病理学完全缓解（pCR）率的随机Ⅲ期临床试验。

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的更新结果显示，纳武利尤单抗联合化疗组和单用化疗组的pCR率在ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期和ⅢA期患者中分别为40%和0%、23%和3%、 24%和9%以及23%和1%。纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗可耐受，手术并发症无显著增加。

总体而言，CheckMate-816研究出色的安全性和手术治疗结局，以及pCR率的显著改善，表明该研究有望改变早期NSCLC患者治疗的临床实践。期待最终的OS数据进一步确认新辅助免疫联合治疗带来生存获益。

近年来，NSCLC患者的治疗格局发生了巨大变化，免疫治疗逐渐前移，有望提高早期NSCLC患者的治愈率。目前正在开展的多项临床试验既有免疫新辅助治疗，也有术后免疫辅助治疗，我们期待这些研究数据将为肺癌围手术期治疗添砖加瓦。

晚期NSCLC靶向治疗

 EGFR突变

AENEAS研究评估了国产第三代EGFR-TKI药物——阿美替尼一线治疗EGFR 19外显子缺失或L858R突变晚期NSCLC患者的疗效及安全性。在2021 ASCO年会上报道的结果显示，与吉非替尼相比，接受阿美替尼一线治疗患者的中位无进展生存（PFS）期（19.3个月对9.9个月；HR0.46；P＜0.0001）及中位缓解持续时间（DoR，18.1个月对8.3个月；HR0.38；P<0.0001）均显著延长。在安全性方面，阿美替尼组不良事件发生率更低（4.2%对11.2%）。该研究仅针对中国人群展开，为我国EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗提供了新的治疗选择。

(编者注：本节标明2 个基因突变的（EGFR 19外显子缺失或L858R突变）晚期NSCLC，阿美替尼针对中国人群研究情况）几个指标，增加几个月，安全性更优。提示癌症攻关的艰难！

传统化疗、免疫治疗以及现有的EGFR-TKI对EGFR ex20ins突变患者效果均不佳，亟需寻找新的靶向药物改善患者生存。CHRYSAILS研究是一项旨在评估amivantamab治疗EGFR突变或MET突变NSCLC患者的安全性和疗效的Ⅰ期/Ⅰb期试验。2021年WCLC会议上公布的研究结果显示，amivantamab组的整体缓解率为40%，中位DoR为11.1个月，临床获益率达74%，中位PFS期为8.3个月，中位OS期为22.8个月。此外，amivantamab也被证实对于不同插入区域的EGFR ex20ins均有效。基于amivantamab的良好临床疗效，2021年5月FDA加速批准amivantamab上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR ex20ins突变的转移性NSCLC患者，这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。我国国家药品监督管理局也已批准amivantamab纳入突破性治疗药物程序。

（编者注：对晚期NSCLC，基因“EGFR ex20ins”突变者，新药“amivantamab”在疗效和安全性方面有重大突破，被 FDA加速批准上市 ，中国也纳入程序.)

mobocertinib（TAK-788）则是首个被FDA批准用于治疗携带EGFR ex20ins突变的口服靶向药物。mobocertinib 获批主要基于一项开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT02716116），其共入组136例NSCLC患者，其中28名患者携带EGFR ex20ins突变，确认的客观缓解率（ORR）为43%（12/28），中位PFS期为7.3个月。在后续扩展队列中，在114例经铂类化疗后携带EGFR ex20ins患者中，经独立评估委员会评估的ORR 为28%，PFS期、DoR和OS期分别为7.3个月、17.5个月和24个月。

晚期EGFR突变NSCLC患者除了使用EGFR-TKI控制疾病进展以外，还需要充分评估患者的耐受情况，进行良好的全程管理，以提高患者疗效，延长生存。

 （编者注：mobocertinib（TAK-788），口服制剂，是针对“EGFR ex20ins”突变者研究情况，在136例NSCLC患者中，28名患者携带EGFR ex20ins（占20.58%）。136例中，后续114例，铂类化疗，独立评估，客观缓解率（ORR）为28%，中位无进展生存（PFS）期

 7.3个月，中位缓解持续时间（DoR）17.5个月；总生存（OS）期：24个月），耐受情况 ，也不好说。还是说明肺癌治疗的”难“。）

ALK突变

2021ASCO年会上公布的日本Ⅲ期临床试验J-ALEX 的OS更新结果显示，阿来替尼与克唑替尼一线治疗ALK突变NSCLC患者的5年OS率无显著差异（60.85%对64.11%；HR1.03；95%CI，0.67~1.58）。而在ALEX研究中，阿来替尼组较克唑替尼组的5年OS率显著提高（62.5%对45.5%）。

这两项研究的设计不同可能是导致结果不同的主要原因。J-ALEX研究允许克唑替尼组患者交叉到阿来替尼组（78.8%的克唑替尼组患者后续使用阿来替尼），而ALEX研究设计则不允许交叉。另外ALEX研究仅入组初治ALK突变患者，脑转移比例更符合临床实践数据，而J-ALEX研究中有36%患者已接受过全身治疗，脑转移比例较低，两组研究基线存在差异，这也可能是两项研究OS数据不一致的原因之一。

在2021年欧洲肿瘤内科学会（EMSO）年会上更新的ALTA-1L研究结果显示，布加替尼相较于克唑替尼具有更长的PFS期（30.8个月对9.2个月；HR0.43；P＜0.0001）。但需要注意的是，布加替尼组3~4级不良事件发生率高于克唑替尼组（70%对56%）。

2020年CROWN研究结果显示，在初治晚期ALK阳性NSCLC患者中，劳拉替尼较克唑替尼显著延长了患者的PFS期（未达到对9.1个月），将疾病进展或死亡风险降低了72% 。2021年3月，FDA批准第三代ALK- TKI劳拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者。

 （编者注：ALK是胰岛素样受体酪氨酸激酶家族（RTK）成员，ALK基因重排是NSCLC的驱动基因。ALK融合阳性的NSCLC已经被定义为NSCLC的一种特殊亚型【1】。

本节介绍 ：针对 ALK突变的晚期NSCLC靶向治疗，3个药（阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼与克唑替尼，对照研究）

文献

【1】肿瘤靶向治疗药物系列 | ALK-TKI类药物 ，2018-04-04 11:38， https://www.sohu.com/a/227251737_421307

BRAF突变

2017年，BRF113928研究结果显示，双靶联合治疗——BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼治疗BRAFV600E突变患者ORR达64%。2021年8月出版的《胸部肿瘤学杂志》（J Thorac Oncol）报道了该研究的5年随访数据。达拉非尼+曲美替尼双靶治疗对于BRAFV600E突变的初治及经治NSCLC患者均显示出了持久的生存获益，中位PFS期分别为10.8个月和10.2个月，中位OS期分别为17.3个月和18.2个月。

2021ESMO年会报道一项达拉非尼联合曲美替尼双靶药物治疗140例BRAFV600E突变NSCLC患者的真实世界生存数据。入组分析从2011-2020年的63051例患者。结果显示，达拉非尼联合曲美替尼双靶药物一线治疗携带BRAFV600E突变NSCLC患者的OS期高达29.3个月，远高于Ⅱ期临床试验数据。

2021最新版中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌诊疗指南将双靶治疗推荐级别由Ⅲ级改为Ⅱ级。

（ 编者注：

【1】BRAF； https://baike.so.com/doc/28608902-30066860.html ；

”该基因位于人类7号染色体上(NC_000007.14 (140719327..140924928, complement))，编码RAF家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。

该基因位于人类7号染色体上(NC_000007.14 (140719327..140924928, complement))，编码RAF家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。该蛋白在调节MAPK/ERK信号通路中起作用，影响细胞分裂，分化和分泌。该基因的突变，最常见的突变为V600E，最常在黑色素瘤，非霍奇金淋巴瘤，大肠癌，甲状腺癌，非小细胞肺癌，多毛细胞白血病和腺肺癌中发生突变。该基因的突变也经常伴随CFC综合症(cardiofaciocutaneoussyndromes)，Noonan综合症和Costello综合症T。在X染色体上有该基因的假基因。 [provided by RefSeq, Aug 2017]）“

MET突变

2021ASCO年会公布了GEOMETRY mono-1研究的更新数据。对于MET ex14跳跃突变的晚期NSCLC患者，Capmatinib一线治疗的ORR为65.6%，中位DoR为12.6个月，中位PFS期为 10.8个月，中位OS期为20.8个月。Capmatinib二线治疗的ORR为40.6%，中位DoR为9.7个月，中位PFS期为5.4个月，中位OS期达13.6个月。

另外，2021WCLC大会上发布的VISION研究更新数据显示，Tepotinib在MET ex14跳跃突变人群获得显著疗效（ORR为49.1%，中位DoR为11.1个月，中位PFS期为8.5个月）。同时，51例基线脑转移患者的ORR为52.9%，中位DoR为9.0个月，中位PFS期为8.5个月，展现了较好的颅内病灶控制。

2021年，Lancet Respir Med杂志发表了NCT02897479研究结果。该研究探索赛沃替尼用于MET ex14跳跃突变肺肉瘤样癌或其他NSCLC患者的有效性和安全性，中位随访17.6个月时，意向治疗人群ORR为42.9%（30/70例患者）。赛沃替尼治疗初治患者ORR为46.4%，中位DoR为5.6月，中位PFS期为5.6月。

Tepotinib、Capmatinib和赛沃替尼在各自的临床研究中疗效各有千秋。目前三种MET抑制剂都已获批用于治疗MET ex14跳跃突变的晚期NSCLC患者。我们期待更多研究数据为临床治疗提供依据和希望。

RET突变

LIBRETTO研究探索了selpercatinib在中国晚期RET融合阳性NSCLC肺癌患者中的疗效和安全性。2021 WCLC大会更新数据显示，中位9.7个月随访时26例患者的ORR为69.2%。其中初治患者ORR为87.5%，经治患者ORR为61.1%，96.8%的NSCLC患者能持续获益，与先前Ⅰ/Ⅱ期LIBRETTO-001试验中全球和东亚人群的数据一致。这表明对于RET融合阳性NSCLC中国患者，selpercatinib是一种有前景的治疗选择。

2020WCLC大会报道的ARROW研究显示，普拉替尼在中国经治患者中疗效可观。2021年3月，普拉替尼获得国家药品监督管理局批准，用于既往接受过含铂化疗、RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，成为中国首个且目前唯一获批的RET抑制剂，为中国RET融合晚期NSCLC患者填补了治疗空白。但目前其适应证为二线治疗，针对一线治疗的临床研究数据还有待进一步披露。

 文献【1】好大夫在线，（介绍；RET基因） ，发表2018--11 -04

https://m.haodf.com/neirong/wenzhang/7080658487.html

KRAS 突变

Sotorasib的出现打破了KRAS靶点不可成药的魔咒。2021年5月，FDA基于CodeBreaK100研究结果批准了sotorasib用于后线治疗携带KRAS p.G12C突变的NSCLC，sotorasib也因此成为首个靶向KRAS的里程碑药物。

2021WCLC大会上公布的Ⅱ期试验CodeBreaK100更新数据显示，基于123例患者相关数据分析，ORR为37.1%（其中完全缓解1.6%，部分缓解35.8%），疾病控制率 80.5%，中位PFS期为 6.7个月，中位OS期为12.5个月，展示了sotorasib治疗的长期生存获益优势。亚组分析显示，存在共突变的KRAS p.G12C突变NSCLC患者均能从sotorasib中获益。但接受sotorasib治疗的肺癌患者中位PFS期只有6.7个月，表明相当一部分患者在接受治疗后会产生耐药。

2021年，《自然》（Nature）杂志发表的针对sotorasib耐药性研究显示，约有16%的患者在使用sotorasib产生耐药后的样本中检测到RAS基因的突变，另有3例患者存在BRAF突变。研究者在由8例患者样本构建的人源性组织异种移植小鼠模型上发现BRAF、RAS突变与耐药性密切相关。

通过进一步对纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）临床样本库的分析，研究者认为KRAS G12C抑制剂能够使RAS突变比例增高，同时RAS突变可能参与KRAS G12C抑制剂的耐药。在细胞株和动物模型上探索如何抑制继发性RAS突变导致的KRAS G12C抑制剂耐药的结果表明，联合MAPK信号通路抑制剂可有效抑制RAS/BRAF突变引起的耐药性细胞增殖。这一结果可能为未来相关小分子抑制剂联用提供支持。

晚期NSCLC免疫治疗

免疫联合化疗

2021年欧洲肺癌大会上公布的CameL-sq研究评估了卡瑞利珠单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗晚期或转移性鳞状NSCLC的有效性和安全性。结果提示，卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位PFS期显著优于对照组（8.5个月对4.9个月，P＜0.0001），且无论患者PD-L1表达水平如何，患者均可从免疫联合化疗中获益。卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位OS期相比对照组也有显著改善（未达到对14.5个月，P＜0.0001）。两组ORR（64.8%对36.7%；P＜0.0001）、中位DoR（13.1个月对4.4个月）也存在显著差异。基于该研究，2021年12月卡瑞利珠单抗获批一线治疗鳞状NSCLC的适应证。

舒格利单抗是激活T细胞并诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤的全人源抗PD-L1单克隆抗体。GEMSTONE-302研究旨在评估舒格利单抗或安慰剂联合含铂化疗在初治Ⅳ期NSCLC患者中的有效性和安全性。2021WCLC大会公布了该研究的最终PFS分析结果，显示舒格利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，PFS期有显著获益，中位PFS期为9.0个月和4.9个月（HR0.48；P＜0.0001）。在鳞癌亚组中，中位PFS期为8.3个月和4.8个月（HR0.34；95%CI，0.24~0.48；P＜0.0001）。

在安全性方面，舒格利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，3级及以上不良反应事件的发生率仅升高2.5%。3级及以上免疫相关不良反应事件发生率仅4.1%，3级及以上肺炎发生率仅0.6%。GEMSTONE-302是全球第一个抗PD-L1单抗联合化疗在晚期NSCLC取得成功的随机双盲Ⅲ期试验，舒格利单抗联合化疗有望成为转移性NSCLC患者又一新的治疗选择。

KEYNOTE-407是一项旨在比较帕博利珠单抗或安慰剂联合白蛋白紫杉醇/紫杉醇+卡铂一线治疗转移性鳞状NSCLC的有效性和安全性的全球多中心Ⅲ期临床试验。2021欧洲肺癌大会上公布的3年随访数据显示，帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组3年OS率分别为29.7%和18.2%，免疫联合化疗显示了长期生存获益优势。

另外，2021WCLC大会上KEYNOTE-407中国扩展研究最终分析结果公布，免疫联合治疗组较安慰剂联合化疗组相比具有持续的OS获益（分别为30.1个月和12.7个月，2年OS率分别为56.9%和31.7%），进一步支持帕博利珠单抗联合化疗作为晚期肺鳞癌患者一线治疗方案。

双免疫联合治疗

POSEIDON是一项旨在探索度伐利尤单抗联合疗法在晚期NSCLC患者中的安全性和疗效的全球多中心Ⅲ期试验，其结果在2021WCLC大会上公布。该研究入组患者分为三组，包括度伐利尤单抗+曲美木单抗+化疗三药联合组、度伐利尤单抗+化疗双药联合组和吉西他滨+铂类或培美曲塞+铂类化疗组。三药联合组和化疗组的PFS期和OS期具有统计学差异。PFS期分别为6.2个月对4.8个月（HR0.72；P=0.00031），OS期分别为14.0个月对11.7个月（HR0.77；P=0.00304）。

与化疗组相比，双药联合组PFS期显著改善，两组分别为5.5个月和4.8个月（HR0.74；P=0.00093）；OS期分别为13.3个月对 11.7个月（HR0.86；P=0.07581），呈获益趋势，但未达到统计学意义。

面对目前较多的一线治疗选择，度伐利尤单抗+曲美木单抗+化疗是否能成功进军转移性NSCLC一线治疗仍未有定论。

抗体偶联物药物

近十年以来，抗体偶联药物（ADC）逐步进入临床。ADC主要由三部分组成：抗体、连接子、细胞毒素。肿瘤抗原与携带细胞毒性药物的抗体特异性结合，是ADC药物治疗窗更广、肿瘤细胞杀伤性更强的关键。

在肺癌治疗领域中，ADC药物目前主要应用于人表皮生长因子受体2（HER2）靶点。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的针对HER2突变患者的ADC药物主要为DS-8201（T-DXd，曲妥珠单抗-deruxtecan）和T-DM1（ado-曲妥珠单抗emtansine）。

DS-8201是新一代ADC药物，由曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）组成。DESTINY-Lung01是一项评估DS-8201治疗HER2过表达/突变的晚期NSCLC疗效的Ⅱ期临床试验。2021ESMO年会更新的中期分析结果显示，其治疗HER2突变患者的ORR为61.9%，中位PFS期为14个月；而对HER2过表达的患者，ORR仅为24.5%，中位PFS期为5.4个月。

然而DS-8201的安全性值得重视。46%的患者发生3级以上的药物相关不良事件，最常见的为中性粒细胞减少（19%）和贫血（10%）；14.3%的患者发生5级致死性不良事件。此外，24例（26%）患者发生药物相关的间质性肺病，其中2例患者发生毒副反应相关死亡事件。因此，需要更多的数据披露DS-8201的安全性。

ADC药物除用于HER2突变人群外，在其他突变NSCLC人群中也有应用，如针对TROP2靶点的抗体偶联药物DS-1062用于复发/标准治疗失败的晚期NSCLC患者，针对HER3靶点的US-1402。

同时，探索ADC与免疫检查点抑制剂或抗血管生成药物的联合治疗（NCT02187848）等临床研究方兴未艾。

我们期待ADC联合方案的临床研究数据尽快披露，指导临床实践。

总结和展望

2021年肺癌领域涌现了许多重要的临床研究。值得关注的是，EGFR突变患者术后辅助靶向治疗取得了成功，免疫治疗在新辅助和辅助治疗取得了不俗表现。针对可手术肺癌患者，如何正确选择辅助治疗模式以及合适的治疗时机都有待进一步探索。

在晚期NSCLC患者一线免疫治疗方面，我们有了很多新的选择，新的免疫治疗方向值得期待。针对少见靶点肺癌患者出现很多靶向药物的新选择，ADC药物、双特异性抗体相关临床研究也在逐步展开，在一些少见突变患者中已取得突破，可能是未来新的治疗选择。

（同济大学附属上海市肺科医院 苏春霞教授 审阅 中国医学论坛报 刘芊 整理）

肿瘤周刊2022年01月20日B2版B3版.pdf