观察性研究中的永恒时间偏倚-JAMA统计与方法指南

观察性研究中的永恒时间偏倚

Immortal Time Bias in Observational Study

原著：Kabir Yadav, MDCM, MS, MSHS; Roger J. Lewis, MD, PhD

翻译：墨点星沟，医学硕士，公共卫生医师

**** 本译文仅供学习交流 ****

观察性研究通常用于评估风险因素或“暴露”与发生感兴趣结果(如吸烟减少暴露至心血管死亡之间的存活时间)的时间之间的关联。这种关系可以通过分析暴露和患者结局的自然变异来评估。这类研究可能存在永恒时间偏倚(不朽时间偏倚)，即在观察期间内有一段时间不能发生结局事件。研究对象在这个时间间隔内是“永恒的”(不朽的)，因为他们必须活足够长的时间来接受正在研究的干预。例如，在Honigberg等人¹的一项研究中就存在永恒时间偏倚，该研究评估了40岁之前发生更年期与心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)发展有关联的假设。在该研究中，作者利用英国生物银行(UK BioBank)检查了40-69岁绝经后妇女的CVD结局，发现相对于正常时间绝经的妇女，自然过早绝经(风险比，1.36[95%CI, 1.19-1.56])和手术绝经(风险比，1.87[1.36-2.58])均与心血管疾病风险的升高有关。

什么是永恒时间偏倚？

永恒时间偏倚是因将永恒时间错误分类或排除而导致的暴露和结局之间关联的估计误差/错误。²根据观察性研究中对暴露组和未暴露组的定义，“永恒时间”可能会被错误地归入暴露于干预到结局发生的时间段内，而实际上这段时间内研究对象还未暴露于干预(图)。同样，研究的登记/入组过程可能会导致潜在研究对象被排除在统计暴露于或未暴露于干预的时间之外。2

Honigberg等人的研究的一个关键特点是，仅分析了绝经后的女性。在研究年龄范围内(40-69岁)已经发生过感兴趣的结局的合格妇女，或者在登记时没有经历更年期的妇女被排除在外。排除这些女性可能会导致“排除的永恒时间偏倚”。例如一例研究对象在54岁时绝经，55岁时入组，那么她必须活到54岁。相比之下，没有人能保证35岁绝经的女性能活到54岁。排除永恒时间是指从暴露到发生感兴趣结局之间的时间被排除在研究之外。因此，登记的患者在这些时间间隔内是有效的不朽/永恒。

永恒时间偏倚为什么重要？

永恒时间偏倚可导致未暴露组的结局发生率被高估，暴露组的结局发生率被低估，或两者兼有。²对于分配到药物治疗组的受试者，若在按处方服用研究药物之前出现了结局，那么将受试者错误地归类到未暴露组，会高估未暴露组的结局事件发生率。将从入组到接受研究药物之间的永恒时间归入到暴露组的生存时间，会低估暴露组的结局事件发生率。在药物流行病学研究中，这些偏倚都将导致在上市后监测中对药物相关疗效的过高估计。³

避免永恒时间偏倚

在Honigberg等人¹的研究中，患者人群为在英国生物银行登记的绝经后女性，并且在登记时还没有经历过CVD事件。这至少创造了一个永恒的时间间隔，在此期间女性可能会经历CVD事件，即从绝经到进入生物样本库的这段时间间隔，因为在该时间间隔内经历CVD事件的女性将被排除在外(图)。Honigbergetal等人¹的研究还排除了另外两组女性，即从绝经到加入生物银行的时间间隔内发生CVD事件的女性，以及在加入研究后绝经的女性(图)。

通过确保捕获研究对象可能发生感兴趣结局的所有时间间隔，包括首次暴露之前的时间间隔，可以避免永恒时间偏倚。²例如，在一项假设的观察性研究中，30岁的绝经前女性被纳入研究，并使用国民健康服务医疗记录进行前瞻性随访，以确定她们是否经历了更年期提前和CVD事件。之后，这些女性将在中年时被纳入英国生物银行。除了少数在绝经前死亡的女性外，所有女性都将在30岁时被跟踪调查，并根据研究期间绝经的开始将她们分为暴露(过早绝经)或未暴露(正常时间绝经)。随后，将对这些女性进行随访，以确定事件发生的时间。这种研究设计可以避免永恒时间偏倚。为了尽量减少或避免永恒时间偏倚，通常应该像前瞻性队列研究定义患者分组和时间间隔那样去定义他们。⁴现有的观察数据，无论是来自管理数据、电子医疗记录，还是其他数据源（如生物银行），可能并不总是足以实现这一点。当不可能对临床试验进行紧密模拟时，则应尽可能解决潜在的永恒时间偏倚，如通过敏感性分析或其他统计调整。

该研究是如何解决永恒时间偏倚的？

由于英国生物银行数据集的局限性，解决Honigberg等人¹研究中永恒时间偏倚的来源面临挑战。UK BioBank数据的两个关键限制是:(1)在加入BioBank时，对参与研究的女性绝经状态只进行了一次确认；(2)在纳入研究人群之前，没有关于绝经时间与CVD发病相关的信息。然而，由于该研究仅限于绝经后的女性，分析依赖于从绝经后老年女性到更早年龄的经历向后推断，其中许多人是绝经前期(研究中的图3)。1例如，一名研究对象在35岁时提前绝经，40岁时纳入研究，她在41岁时的CVD风险值得思量。她的CVD风险与谁相比呢？在估计过早绝经的风险比时，将该妇女的风险与平均年龄50岁绝经、平均年龄60岁登记的妇女在41岁时估计的心血管疾病风险进行了比较(研究中的表1)。¹没有直接收集正常绝经女性在41岁时的CVD风险数据，因为女性在绝经后才有资格参加研究。这种比较只能通过后推法进行，而且由于包括了较早的年龄阶段，它可能会放大预测误差。

Honigberg等人¹承认这种方法的风险，并进行了几项敏感性分析，其中之一就是解决永恒时间偏倚。在研究补充材料的表9中，仅对入组时年龄超过55岁的女性进行了随访，以了解随后发生的CVD事件与绝经年龄的关系，有效地控制了入组时的年龄。这种方法牺牲了样本量，以避免永恒时间偏倚，但揭示了绝经提前与心血管事件的高风险相关。这些分析虽然重要且具有支持性，但不能明确解决排除更年期后和生物银行登记前发生的事件所产生的潜在偏倚。然而，基于先前存在的心血管事件而排除在试验之外的女性人数揭示了潜在偏倚的程度。Honigberg等人研究中的图1显示，746例女性中有102名(13.7%)患有手术提前绝经，5480例女性中有576名(10.5%)患有自然提前绝经，147109例女性中有8397名(5.7%)患有正常绝经，均被排除在主要分析之外。我们不知道这三组中哪些事件发生在绝经后，因此不可能知道多少永恒时间被排除，以及存在的任何偏倚的方向(图)。然而，较高的、任一形式提前绝经的妇女CVD事件发生率表明，排除这些事件带来的偏倚可能很小。

研究结果应如何解释?

该研究的主要发现是，与正常时间绝经的女性相比，自然提前绝经或手术提前绝经的中年女性发生心血管疾病的风险增加，与敏感性分析的结果一致。永恒时间偏倚影响定量结果的可能性仍然存在，在将这些结果外推到年轻女性时应该谨慎。然而，敏感性分析和三组研究对象登记前心血管事件的比较表明，永恒时间偏倚不太可能解释中年女性之间的主要联系。

参考文献

1. Honigberg MC, Zekavat SM, Aragam K, et al. Association of premature natural and surgical menopause with incident cardiovascular disease. JAMA. 2019;322(24):2411-2421. doi:10.1001/jama.2019.19191

2. Suissa S. Immortal time bias in pharmaco-epidemiology. Am J Epidemiol. 2008;167(4):492-499. doi:10.1093/aje/kwm324

3. Lévesque LE, Hanley JA, Kezouh A, Suissa S. Problem of immortal time bias in cohort studies. BMJ. 2010;340:b5087. doi:10.1136/bmj.b5087

4. Hernán MA, Sauer BC, Hernández-Díaz S, Platt R, Shrier I. Specifying a target trial prevents immortal time bias and other self-inflicted injuries in observational analyses. J Clin Epidemiol. 2016;79:70-75. doi:10.1016/j.jclinepi.2016.04.014

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