受体酪氨酸激酶（RTK）

受体酪氨酸激酶（RTK）

一、RTKs

受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs），是一大类具有内在酪氨酸蛋白激酶活性的细胞表面受体。RTKs 催化酪氨酸（tyrosine）的磷酸化反应，将 ATP 中的磷酸基团转移到靶蛋白（包括RTK自身）的酪氨酸羟基上[1]。

1、分类

RTKs目前报道共有 58 种，可分为 20 个家族， 包括 EGFR 家族、PDGFR 家族、VEGFR 家族等。而目前发现的能够激活RTKs的配体则超过 100 种[2,3]。

• I（EGF receptor family，EGF受体家族，又称ErbB受体家族）：EGFR、ERBB2~4
• II（Insulin receptor family，胰岛素受体家族）：INSR、IGFR
• III（PDGF receptor family，血小板衍生生长因子受体家族）：PDGFRα/β、M-CSFR、KIT、FLT3L
• IV（VEGF receptors family）：VEGFR1~3
• V（FGF receptor family，成纤维细胞生长因子受体家族）：FGFR1~4
• VI（CCK receptor family）：CCK4
• VII（NGF receptor family，神经生长因子受体家族）：TRKA/B/C，见帖：原肌球蛋白受体激酶（Trk）；
• VIII（HGF receptor family）：MET、RON
• IX（Eph receptor family）：EPHA1~6, EPHB1~6
• X（AXL receptor family）：AXL、MER、TYRO3
• XI（TIE receptor family）：TIE、TEK
• XII（RYK receptor family）：RYK
• XIII（DDR receptor family）：DDR1、DDR2
• XIV（RET receptor family）：RET
• XV（ROS receptor family）：ROS
• XVI（LTK receptor family）：LTK、ALK
• XVII（ROR receptor family，受体酪氨酸激酶样孤儿受体家族）：ROR1、ROR2
• XVIII（MuSK receptor family）：MUSK
• XIX（LMR receptor）：AATYK1~3
• XX（Undetermined）：RTK106

2、结构

所有的 RTKs 均由三个部分组成：细胞外配体结合域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase，PTK）活性的胞内结构域。细胞外配体结合域通常被糖基化，其通过单次跨膜螺旋与胞内结构域相连。其中，RTKs 的细胞外部分包含多种具有特定氨基酸序列的结构域（富半胱氨酸结构域、酸性结构域、免疫球蛋白样结构域等）[1,2]。

二、RTK激活

1、RTK结合

除了胰岛素受体（IR）家族外，所有已知的 RTK 都以单体形式存在于细胞膜上。当配体与 RTK 结合，诱导 RTK 二聚化，导致其胞内结构域自磷酸化[1]。另外，在没有配体结合的情况下，也存在一部分具有活性的 RTK 二聚体。

IR 家族的成员是两条多肽链通过二硫键连接形成的α2β2异二聚体。胰岛素与 IR 的细胞外配体结合域结合，诱导其结构重排为异四聚体，从而导致胞内结构域自磷酸化。

2、受体二聚化

尽管所有 RTK 都通过二聚化激活，但不同的配体采用不同的策略来诱导活性二聚体状态。同时，在没有配体结合的情况下，也存在激活的 RTK 二聚体[1]。

• 生长激素（GH）、促红细胞生成素（EPO）均为二价，即一个配体可以与两个受体分子结合，形成1:2（ 配体:受体）复合物。两受体分子之间通过相互作用进一步稳定。
• 大部分生长因子是同源二聚体（例如 VEGF、PDGF），其诱导受体二聚化的机制最简单。 VEGF 受体（VEGFR）的细胞外配体结合域中包含 7 个免疫球蛋白样结构域（Ig-domain），其中只有 Ig-domain 2/3 是配体结合所必需的。VEGF 通过二硫键连接形成同源二聚体，该二聚体具有两个对称的结合位点。每个结合位点分别与 1 个 VEGFR 的 Ig-domain 2 结合，使 VEGFR 二聚化。
• 成纤维细胞生长因子（FGF）家族包含至少 21 个相关的生长因子。没有辅助分子HSPG（heparin sulfate proteoglycan，硫酸肝素蛋白聚糖）的协助，FGF 不能激活 FGF 受体（FGFR）。FGF 与 FGFR 结合形成 2:2 FGF:FGFR 复合体，其中每个 FGF 与 1 个 FGFR 的细胞外配体结合域结合，同时还连接另 1 个 FGFR 的细胞外配体结合域，且 FGFR:FGFR 通过相互作用进一步稳定。但与二硫键连接形成的 VEGF 同源二聚体相比，2:2 FGF:FGFR 复合物中的两个 FGF 分子不发生任何接触。实际上，仅 FGF 和 FGFR 之间的相互作用不足以在正常生理条件下稳定细胞表面的 FGFR 二聚体，辅助分子 HSPG 对于 FGF:FGFR 复合物的稳定二聚化是必不可少的。

3、RTK自磷酸化

二聚化之前，RTK 的酪氨酸激酶催化位点封闭，无法接触 ATP；二聚化以后，ATP 可以进入其中一分子 RTK 的催化位点，并发挥激酶活性催化另一分子 RTK 的酪氨酸残基磷酸化[1,2]。

大多数的酪氨酸自磷酸化位点位于受体分子的非催化区域，作为下游含有 SH2（Src 同源结构域 2）结构域或 PTB（phosphotyrosine binding，酪氨酸磷酸化结合）结构域的信号蛋白的结合位点[1,2]。

4、下游信号蛋白

含有 SH2 和 PTB 结构域的信号蛋白，本质上是模块化的。其中许多蛋白含有内在的酶活性和蛋白质模块，这些模块（Figure 3）已被证明与 RTK 和其他细胞表面受体下游的细胞信号传导有关[1]。

• SH2 结构域与受体分子 p-Tyr 部分的 C 端 1~6 个残基定义的不同氨基酸序列特异性结合。
• PTB 结构域与受体分子 p-Tyr 部分的 N 端 3~5 个残基定义的不同氨基酸序列特异性结合。某些 PTB 结构域可以与非磷酸化氨基酸序列结合，还有某些 PTB 结构域对磷酸化酪氨酸和非磷酸化序列均能良好识别。
• SH3 结构域与富含脯氨酸的序列基序 PXXP 特异性结合，而 WW 结构域优先与另一个富含脯氨酸的基序 PXPX 结合。
• PH 结构域（Pleckstrin homology domains）为一个大家族，包含超过 100 种结构域。FYVE 结构域为一个小蛋白模块家族，特异性识别 PtdIns-3-P。PDZ 结构域属于一个独立蛋白模块大家族，可与其靶蛋白的 C 端疏水残基特异性结合。

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参考文献

[1]Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell. 2000 Oct 13;103(2):211-25. doi: 10.1016/s0092-8674(00)00114-8. PMID: 11057895.

[2]学懂通路第一期：生长因子与受体酪氨酸激酶 (RTKs） - 知乎 (zhihu.com)

[3]受体酪氨酸激酶_百度百科 (baidu.com)