NF-κB信号通路

NF-κB信号通路

一、信号分子介绍

1、NF-κB的成员

在哺乳动物中，NF-κB（nuclear factor kappa-B，核因子κB）家族包括 5 种相关的转录因子[1,3,4]：p50（NF-κB1，前体为p105）、p52（NF-κB2，前体为p100）、RelA（p65）、c-Rel、RelB。

NF-κB 蛋白含有 N 端 DNA 结合/二聚化结构域，称为 Rel 同源结构域（RHR）。同时 RHR 含有核定位信号（nulear localization signal，NLS）。NF-κB 蛋白通过 RHR 相互关联，形成同源二聚体和异源二聚体，与各种的DNA相关靶序列（κB 位点）相结合，以调节基因表达[1,3]。

• RelA、c-Rel、RelB 包含 C 端 TADs（transcription activation domains，转录激活结构域），能够激活靶基因表达[1]。
• p50、p52 不包含 C 端 TADs，因此 p50 和 p52 同源二聚体可以抑制转录。它们可以与含有TAD的蛋白质结合（如 Bcl-3）激活转录。p50 和 p52 常与 RelA、c-Rel 或 RelB 形成异二聚体，作为转录激活二聚体[1]。

其中最丰富的是 p50:p65 异源二聚体，控制着大多数 NF-κB 上调基因的表达[2,3]。

2、IκB蛋白家族

IκB 蛋白家族，包括[2]

• 经典的 IκBα、IκBβ、IκBε；
• 非典型的 BCL-3（B cell CLL/lymphoma 3）、IκBζ、IκBNS。

IκB 蛋白都含有 6~7 个重复的锚蛋白结构域，IκB 凭借这些重叠的螺旋结构与 NF-κB 的 RHR 结合[3]。

在大多数静息细胞中，细胞质中的 IκBα、β、ε 与 NF-κB 二聚体结合，抑制活性 NF-κB 的释放。另外，NF-κB 的前体 p100、p105 抑制其自身活性。同时，IκB 蛋白抑制 DNA 结合 并阻止 NF-κB 复合物的核转移[2]。

3、IKK复合物

三聚体 IκB 激酶（IKK）复合物包括[1-3]：

• 催化亚基：IKKα、IKKβ；
• 调节亚单位：IKKγ，又称 NEMO（NF-κB essential modator）[1,2]。

IKKα、IKKβ 具有 Ser/Trp 蛋白激酶的活性。IKKγ 通过对 IKKα、IKKβ 的构象改变调节它们的激酶活性。IKKα、IKKβ 的同源性很高，都含有 N 端的蛋白激酶结构域和亮氨酸拉链以及螺旋-环-螺旋的结构，其环状结构域中保守位点的磷酸化会导致激酶结构的改变，从而使其获得活性[3]。

在各种刺激下，IKK 激活使 IκB 磷酸化，并导致其泛素化和随后被泛素化蛋白酶体降解。IκB 的降解使 NF-κB 二聚体能够移位到细胞核以诱导基因表达[1,2]。由于 NF-κB 本身还激活 IκB 本身的表达，所以 NF-κB 活化通常是瞬时的，持续大约在 30~60 min[2]。

二、NF-κB信号通路

许多不同的刺激可以激活转录因子 NF-κB 来诱导其向细胞核聚集。大多数刺激激活的是经典的 NF-κB 信号通路，主要影响的是 p65:p50 和 cRel:p50 异二聚体。该通路围绕着三聚体 IκB 激酶（IKK）复合物的激活[2]。

1、经典通路

（1）IKK 复合物诱导 IκB 降解

• 在各种刺激下，激活的 IKK 复合体使 IκB 磷酸化（IκBα 蛋白的 Ser32/36 两个位点，IκBβ 的 Ser19/23 两个位点）[2,3]。
• 磷酸化的 IκBα 或 IκBβ 亚基可被泛素连接酶识别，使得 IκBα 和 IκBβ 中的 Lys21、Lys22 泛素化[3]。
• 泛素化的 IκBα 和 IκBβ 被 S26 蛋白酶复合体识别并迅速降解[2]。

（2）NF-κB活化

• IκB 蛋白与 NF-κB 的 RHR 结合。IκB 蛋白降解，使得位于 NF-κB 的 RHR 中的 NLS 暴露[3]。
• NLS 负责活化的 NF-κB 进入核内起始转录，诱导多种凋亡抑制因子的表达[2,3]。

2、旁路途径

• IKKα 和 NIK（NF-κB-inducing kinase） 将 p100 磷酸化，并招募泛素连接酶复合物 SCFβTrCP，使 p100 多泛素化，加工为有活性的 p52[3]。
• IKKβ 能磷酸化 p65 多个位点，如 S536、S468，而且是以 IκB-p65 复合物形式磷酸化 p65，其可能的机制为 IkB 招募 IKK ，并使 IKK 更易接近和作用于 p65[3]。

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参考文献

[1]Hayden MS, West AP, Ghosh S. NF-kappaB and the immune response. Oncogene. 2006 Oct 30;25(51):6758-80. doi: 10.1038/sj.onc.1209943. PMID: 17072327.

[2]叶嘉杰,姚啸生,戚晓楠,郑浩,于红卫,路翀.NF-κB信号通路在椎间盘退行性变中的机制研究探讨[J].沈阳医学院学报,2022,24(02):169-173.DOI:10.16753/j.cnki.1008-2344.2022.02.015.

[3]丘创华,侯敢,黄迪南.TNF-α信号传导通路的分子机理[J].中国生物化学与分子生物学报,2007(06):430-435.DOI:10.13865/j.cnki.cjbmb.2007.06.002.

[4]Li Y, Chen L, Gao Y, Zou X, Wei F. Oxidative Stress and Intervertebral Disc Degeneration: Pathophysiology, Signaling Pathway, and Therapy. Oxid Med Cell Longev. 2022 Oct 10;2022:1984742. doi: 10.1155/2022/1984742. PMID: 36262281; PMCID: PMC9576411.