发热+癫痫发作？这个病因不简单！

病例资料

患者，男，2018年（68岁）因“发热伴发作性意识丧失、四肢抽搐2天”入院治疗，脑脊液NGS示单纯疱疹病毒感染，临床诊断为单纯疱疹病毒性脑炎、症状性癫痫发作，予以抗病毒药物、降颅压药物、抗发作药物等对症治疗后，患者症状好转出院。

2019年后患者无诱因下出现癫痫发作，主要表现为局灶累及双侧的全身强直阵挛发作，严重时可出现全面惊厥性癫痫持续状态，期间患者曾多次加用并调整抗发作药物，仍然控制不佳，GTC发作频率至少3次/年，记忆力显著下降，时有癫痫持续状态。复查头颅MRI示左侧颞叶萎缩，海马硬化。

图1.2018年起病时头颅MRI示左侧颞极FLAIR高信号

图2.2021年复查头颅MRI示双侧海马硬化伴萎缩，左侧海马为著。

2021年10月，患者行头皮脑电发作期监测，提示癫痫发作为左侧颞叶起源，综合患者影像、临床表现，考虑患者癫痫发作为左侧内侧颞叶起源。

图3.发作间期脑电图示双侧颞区不同步放电（图3a.左颞尖波发放；图3b.右颞尖波发放）

图4.发作期脑电图示左颞起源（患者发作主要表现为知觉受损伴口部咀嚼样动作，后出现头眼左偏并继而sGTC发作。发作同期脑电图示发作前左颞中波幅不规则慢波夹杂尖波起始）

患者后进行左侧标准前颞叶+杏仁核+海马切除术，出院后至今无发作。病理报告（左侧外侧颞叶及左侧海马）：镜下见血管稍增多，局灶区可见血管周围淋巴细胞套，可呈CD3+，部分细胞呈CD8+，病变组织处mNGS未检测到单纯疱疹病毒DNA。

图5.海马区活检免疫组化示颞叶血管周围CD8+T淋巴细胞增多

图6.免疫组化示TIA1+细胞浸润

单纯疱疹病毒脑炎合并癫痫的临床特征

单纯疱疹病毒性脑炎（herpes simplex virus encephalitis,HSE），又称为急性坏死性脑炎或出血性脑炎，由单纯疱疹病毒感染引起，是目前最常见的中枢神经系统感染性疾病。

HSE常急性起病，前驱期可出现发热、咽痛、头痛等，可持续1-2周不等。患者临床表现可出现精神症状、认知功能障碍、不同程度的神经功能受损、癫痫发作、意识障碍、颅高压等症状（图7）。本例患者起病临床表现为发热以及癫痫发作，伴意识受累，符合HSE的前驱症状和典型临床症状。

图7.HSE的常见临床表现

癫痫是单纯疱疹病毒性脑炎常见的临床症状，可出现于50%的成人HSE患者，主要表现为局灶或全面性癫痫发作，或二种发作形式同时并存。此外，合并癫痫持续状态的HSE患者更易发展为难治性癫痫，常预后欠佳，后期合并高死亡率。

HSE患者中较高的癫痫发作比率首先和单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）侵袭部位有关，多以海马、杏仁核等颞叶内侧，或边缘系统为主。动物实验提示，边缘系统神经细胞坏死、水肿，海马CA3区的细胞兴奋性升高、继发性苔藓纤维重构，是HSE动物模型中发生癫痫的潜在结构和功能因素。其次，HSE患者急性期表现为发热，更易诱发癫痫发作，和体温升高期海马细胞内的钙离子内流、GABA释放、兴奋性突触递质的短暂释放相关。此外，HSV病毒感染本身可引起神经元细胞去极化膜电位的长期减低效应，从而提高了细胞兴奋性。

HSE病理可见坏死脑组织中有灶性出血，伴血管周围大量淋巴细胞及浆细胞浸润形成袖套状改变，神经系统弥漫性变性坏死及小胶质细胞增生。神经细胞和胶质细胞核内含有疱疹病毒颗粒和抗原的嗜酸性包涵体，为本病最特征的病理改变。

复旦大学附属中山医院神经内科主任医师 丁晶（专家点评）：在炎症急性感染期出现的癫痫发作，多为急性症状性发作。早期识别该类患者的癫痫症状并及时控制有助于防止癫痫持续状态，改善疾病转归。本例患者在发病后1年出现非诱因下的自发发作，考虑如下多种因素导致神经元间突触联系异常和病理性神经环路的建立而导致的神经网络兴奋性增强。HSV感染后出现宿主相关的延迟固有免疫反应，伴巨噬细胞增多和小胶质细胞激活。HSV感染可继发神经节细胞中慢性炎性细胞浸润，伴IFN-γ因子产生增多。上述细胞免疫反应可进一步参与致痫机制，并引起脑炎后遗症期癫痫反复发作。HSV感染后细胞毒性相关的CD8+T淋巴细胞增多，可引起NMDA受体激活，加剧神经细胞坏死，继发星形胶质细胞和小胶质细胞增多，参与后续致痫机制。此外部分病例报道提示，HSE患者行相应病灶切除术后，还存在单纯疱疹病毒性脑炎复发。本例患者脑组织mNGS检测结果提示无病毒复制，免疫染色可见CD8、TIA1阳性，提示细胞毒性T细胞介导的致痫机制。对继发药物难治性癫痫的HSE患者，可考虑切除病变颞叶组织以去除异常致痫灶。Sanchez-Carpintero等报道一例6岁患儿在感染HSV后出现难治性癫痫发作，行去骨瓣减压及前颞叶部分切除术后，该患儿术后未再出现癫痫发作。Bick等报道了对一例继发难治性癫痫持续状态的HSV患者行前颞叶切除术，患者术后达到完全无发作状态。目前认为，对单侧颞叶起源性难治性癫痫的HSE患者接受颞叶切除术后癫痫控制较好，但尚无对此手术有效性的大型随机临床试验数据支持。本例患者左颞切除术后暂无发作，手术效果的有效性需要进一步的后续随访。

作者简介：蔡旸 复旦大学附属中山医院神经内科住院医师博士

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本文来源：中山神内一脑智能平台

本文作者：蔡旸 丁晶