肿瘤免疫 · 实操教程Day15.抗肿瘤免疫_理论

《肿瘤免疫 · 实操教程——可以操作的肿瘤免疫学》以推文为基础，以肿瘤免疫和纯生信操作为特色，并配有视频讲解、文献资料和期刊推荐。该教程完全免费，只需要每天完成相应内容。只有完成相应的课程，才能进入下一轮的学习。

该课程主要包括：①肿瘤免疫前6讲理论和相应公共数据平台的实操，即理论+实操；②从绘图角度分享生信论文复现，解读思路；③结合已经发表生信论文，推荐期刊，并分享投稿策略。第三周安排如下：

Day15、抗肿瘤免疫的大致过程

Day16、肿瘤逃逸免疫的策略

Day17、TIMER数据库实操

Day18、TISIDB数据库实操

Day19、TISMO数据库实操

Day20、TISCH数据库实操

Day21、最后一课，是结束也是开始！

肿瘤细胞的本质：来源于正常细胞，疯长不死的异常细胞。

肿瘤形成的原因：抑癌基因失活，癌基因活化（遗传与表观遗传）。

肿瘤形成的机制：生长信号通路激活，凋亡信号通路失活。

肿瘤形成的诱因：病毒感染、物理或化学因素等（环境因素）。

肿瘤微环境：肿瘤细胞诱导形成的“微环境”。

为了使抗肿瘤免疫反应有效杀死肿瘤细胞，必须启动一系列步骤的事件，并允许其反复进行和扩展, 我们称这些步骤为肿瘤免疫循环。 肿瘤的遗传和细胞改变使得免疫系统中的T细胞产生特异性免疫反应以识别和清除肿瘤细胞。然而，T细胞清除肿瘤细胞只是肿瘤-免疫循环中的一步，该循环还参与识别异物和防止自身免疫的微妙平衡。鉴定肿瘤细胞包括PD-L1在内的T细胞抑制性信号，促进了新型肿瘤免疫治疗（即PD-L1/PD-1抗体治疗）的发展。这种治疗特异性地阻断肿瘤对免疫效应的抑制，恢复并有可能扩大之前体内已经存在的抗肿瘤免疫反应。因此了解肿瘤微环境中抑制因子的作用机制，也许可以解释免疫治疗的疗效差异，以及为什么这些免疫治疗与肿瘤-免疫循环中其它步骤的靶向药物联合使用更有效。

首先我们需要了解肿瘤到底是什么？肿瘤起源于正常细胞，从组织病理学的角度观察，肿瘤组织和正常组织都是由大量细胞所构成的，并且根据肿瘤侵袭性生长的程度分为良性肿瘤和恶性肿瘤，常说的“癌症”实际上是恶性肿瘤的一种。恶性肿瘤具有无限制地向外周扩散、浸润、转移的特点，简单来说就是“疯长/不死”。在正常组织和高度恶化的肿瘤组织之间，机体组织形态还存在着丰富的中间过渡状态，因此肿瘤的发生是一个多阶段的十分复杂的过程。并且在发生发展的过程中，其表型及基因特征都有所不同。从基因层面来看，肿瘤可以起源于单克隆，或者多克隆。在单克隆肿瘤中，只有单个细胞从正常状态转变成具有癌症行为的状态，从而变成了一个肿瘤块中所有细胞的祖先。而在多克隆肿瘤中，多种细胞跨越了正常到恶性转化细胞的界限，从而变成了一个肿瘤块中多种遗传学上有显著区别的细胞亚群各自的祖先。

      

肿瘤微环境（Tumor Micro Enviroment,TME）即肿瘤细胞产生和生活的内环境，也称肿瘤基质（tumor stroma），由肿瘤细胞和多种基质细胞，细胞因子，趋化因子等共同组成的局部环境，为肿瘤提供营养和支持，本质上就是肿瘤的小区。肿瘤免疫微环境（Tumor immune microenvironment，TIME）侧重免疫细胞浸润和抗肿瘤反应。

为了使抗肿瘤免疫反应有效杀死肿瘤细胞，必须启动一系列步骤的事件，并允许其反复进行和扩展，我们称这些步骤为肿瘤免疫循环。

抗肿瘤免疫应答开始于淋巴结内肿瘤抗原提呈和T细胞活化。首先第一步是肿瘤细胞抗原的释放，为了使这一步骤产生抗肿瘤的T细胞反应，它必须伴有特定的免疫信号，以免诱发对肿瘤抗原的外周耐受性。这种免疫原性信号为肿瘤发生(肿瘤的形成)过程中可产生肿瘤特异性抗原：新抗原为肿瘤细胞释放的突变或过表达蛋白，而肿瘤抗原必须被处理成MHC分子结合的短肽才能被抗原提呈细胞(APCs)捕获和处理。

MHC分子是表现为抗原多肽片段的膜蛋白，可用于免疫细胞的识别。MHC I类分子在所有细胞类型中均表达，包含形成结构性抗原结合部位的表型，从胞质降解蛋白中提呈内源性抗原。而MHC II类分子发现几乎仅存于APCs中，从通过内吞作用已被内化和消化的蛋白中提呈外源性抗原诸如肿瘤相关抗原这样的外源性抗原， 在肿瘤细胞死亡后由APCs捕获，并被提呈到T细胞的MHC II类分子上。

接下来，树突状细胞将MHC I类和MHCII类分子上捕获的抗原呈递给T细胞。肿瘤特异性抗原由抗原提呈细胞(APCs)捕获并进行处理：起源于上皮细胞内的抗原由组织中的APCs捕获，而进入血循环的抗原则由脾中的APCs捕获。APCs运送着肿瘤相关抗原通过淋巴系统到达淋巴结处，并通过MHC分子将肿瘤相关抗原提呈给T细胞。

肿瘤抗原由树突状细胞（DCs）捕获并处理，并将抗原提呈到淋巴结T细胞中，启动它们攻击肿瘤。当T细胞遇到抗原提呈细胞时，它将开始一个活化程序，这需要三组信号：由TCR产生分子，协同刺激分子 (B7:CD28) 和细胞因子。T细胞活化由免疫检查点调节，免疫检查点是免疫系统中调节免疫应答、防止自体免疫以及最小化损害的重要通路，其协同刺激和抑制性相互作用可以保护机体免于产生自体免疫和过度免疫应答。

活化后的T细胞进入血循环，并转运到肿瘤部位，沿着内皮屏障转移到瘤床。选择素是位于细胞表面的粘附分子家族，可介导粘附相互作用，可使淋巴细胞通过内皮进入组织中，T细胞在选择素的作用下被引导到作用部位。

接下来，活化T细胞通过血管浸润到肿瘤微环境中。趋化因子(chemokines)是一类由细胞分泌的小细胞因子或信号蛋白，具有诱导附近反应细胞定向趋化的能力，可增强细胞表面粘附分子的亲和力，从而使T细胞整合素与内皮细胞选择素牢固粘附。T细胞沿着内皮层滚动直到趋化因子促发牢固粘附，通过内皮层转移到作用部位。

活化的T细胞识别并杀死靶向肿瘤细胞。T细胞通过将TCR与MHC I类分子提呈的其自身特异性抗原相结合的方式识别肿瘤细胞；MHC复合体（多肽）与TCR之间的相互作用，可通过很大范围的免疫检查点相互作用而被协同刺激或抑制。

活化效应T细胞可通过细胞介导的细胞毒性作用直接杀死靶细胞，额外的肿瘤抗原被释放，使肿瘤免疫周期持续进展。

目前讨论的肿瘤细胞死亡结局主要有四种：①铁死亡(ferroptosis)：由铁依赖性脂质过氧化作用驱动的调节性细胞死亡的一种形式，表现特征为铁离子积累和脂质过氧化，在肿瘤发生，发展以及耐药性方面发挥作用，也是目前研究的一大热点。②程序性细胞死亡（apoptosis）：指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。③细胞自噬（autophagy）：细胞通过溶酶体（如动物）或液泡（如植物、酵母菌）降解自身组分以达到维持细胞内正常生理活动及稳态的一种细胞代谢过程。④坏死性凋亡（necroptosis）：由RIP1激酶和RIP3介导的调节坏死细胞死亡的形式，其特征是早期质膜完整性的丧失，细胞内内容物的渗漏和细胞器肿胀。

杀伤肿瘤细胞时可释放额外的肿瘤相关抗原，又再次启动了肿瘤-免疫周期，后续周期的宽度和深度均增加，这一过程称为抗原表位或抗原扩散。