罕见线粒体脑病——Leigh综合征的诊疗须知

发育倒退往往是最先出现的临床表现。

Leigh综合征是是一类遗传代谢病，发病率约为1/40000​，该疾病发病高峰为3月龄~2岁，多数在10岁左右死亡。

为了增进对Leigh综合征的了解，在中国罕见病联盟神经系统罕见病专委会第2次学术年会上，来自国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院神经内科的方方教授为大家带来了关于Leigh综合征的详细介绍。

儿童线粒体病与Leigh综合征

线粒体病是唯一涉及两个不同基因组的人类遗传性疾病，是一组由于基因缺陷主要影响氧化磷酸化的复杂的代谢性疾病。

这里大家容易产生的误区是，线粒体病仅涉及线粒体基因，实际上，核基因和线粒体基因的缺陷均可导致线粒体病。儿童的线粒体病约75%为核基因突变，而成人的线粒体病75%为线粒体基因突变。

线粒体病是儿童期最常见的遗传代谢病之一，​Leigh综合征也在儿童中更多见（图1）。

Leigh综合征于1951年由英国神经病理学家Denis A.Leigh首先发现报道。1993年，线粒体DNA突变导致的Leigh综合征被揭示，核基因突变导致的Leigh综合则在1996年被首次发现。

图1 Leigh综合征在儿童中更多见（图片来自方方教授PPT）

Leigh综合征，也被称为亚急性坏死性脑脊髓病，是由线粒体基因突变或核基因突变导致的一种儿童时期最常见的线粒体脑肌病，目前已报道了相关的约100个致病基因。

Leigh综合征的遗传及临床特点

Leigh综合征的遗传特点及临床特点均表现为较大的异质性。

▎遗传方面

Leigh综合征的遗传方式中，常染色体隐性遗传占50%，母系遗传占40%左右，另外10%为X连锁遗传（图2）[1]。Leigh综合征还可以表现为无症状携带者，即患者的母亲携带线粒体基因突变，但没有临床表现。

尽管核基因缺陷占据了大部分，但这些突变的基因大多为个例，线粒体基因突变则相对集中。

图2 Leigh综合征遗传方式[1]

▎临床特征方面

Leigh综合征表现为多系统受累。超过一半的患儿至少累及3个系统[1]（图3），最常见的临床表现包括全面发育延迟、发育倒退、发育不良以及肌无力[1]。并且各类临床症状的起病年龄存在差别，发育倒退常常是最先出现的临床表现[1]。

图3 Leigh综合征累及系统[1]

影像学检查对于诊断Leigh综合征非常重要（图4）。MRI上表现为双侧对称基底神经节和/或脑干病变。在上述MRI表现基础上，Leigh综合征可累及皮质、白质、小脑、丘脑、脊髓等。

Leigh综合征的MRI表现呈现动态变化，早期可表现为正常或者单侧异常，在疾病发展过程中MRI可表现为逆转、稳定及加重。这提示MRI改变可能是Leigh综合征的一种中间状态，而非最终状态，Leigh综合征存在可塑性，也提示治疗存在窗口期。

图4 Leigh综合征MRI表现[1]

Leigh综合征的诊断标准

Leigh综合征的诊断标准由Rahman等人于1996年首次提出，2014年和2016年进行了两次修订。诊断Leigh综合征需同时满足以下三条标准：

（1）智力和运动发育迟滞和/或倒退；

（2）对称性脑干和/或底节区影像学改变并有对应临床表现；

（3）氧化磷酸化通路或丙酮酸脱氢酶复合物活性缺陷，存在线粒体功能障碍的基因突变，或血或脑脊液乳酸增高。

另一种Leigh-like综合征，通常指乳酸正常者、或不典型的影像学改变，不能同时满足上述标准。但需要注意的是，诊断Leigh-like综合征时，MRI上对称的脑干和/或基底节区长T2信号是诊断的必备条件。把握这一点有助于避免扩大诊断。

Leigh的自然病史及预后

2022年，Annual Neurology杂志发表了Leigh的自然病史研究。这项研究对72例病人进行了观察随访，基线平均年龄3.7岁，随访年龄7.5岁，并使用Newcastle儿童线粒体疾病量表（NPMDS）进行评估，研究中共出现12例死亡（16.6%）[2]。

研究结果显示，Leigh综合征的疾病负担逐年加重，一半以上患者发展为完全依赖轮椅或依赖照顾者进行照料；活动能力的丧失是儿童人群中死亡率增加的危险因素；SURF1基因突变导致的Leigh综合征进展迅速且有高死亡率[2]。

其他​研究还提示，Leigh综合征预后不良的因素包括脑脊液中乳酸增高、基底节以外受累、脑干受累、伴有癫痫、疾病早发（6个月以下）、发育不良以及患儿进入ICU治疗。

总之，Leigh综合征是一类线粒体基因突变或核基因突变导致的代谢性疾病，为儿童时期常见的线粒体疾病。Leigh综合征具有较大的异质性，遗传方式多样，临床表现累及多个系统。因此，临床医生应当全面了解Leigh综合征的致病原因和临床特点，了解其自然病史，进而有助于正确诊断。

参考文献：

[1]Stenton SL,Zou Y,Cheng H,et al.Leigh Syndrome:A Study of 209 Patients at the Beijing Children's Hospital.Ann Neurol.2022;91(4):466-482.

[2]Lim AZ,Ng YS,Blain A,et al.Natural History of Leigh Syndrome:A Study of Disease Burden and Progression.Ann Neurol.2022;91(1):117-130.

本文首发：医学界罕见病频道

本文讲者：首都医科大学附属北京儿童医院神经内科 方方教授

本文整理：医学界会议报道组