黛力新为何在门诊畅销24年
2013～2018 年间，这款药一直在中国抗抑郁药市场保持领先地位[2]。
只是，这样一款在国内颇受欢迎的药，却未在原产国丹麦上市，并在 2014 年被印度禁售[3,4]，在国外市场的临床研究也几乎是一片空白。
为此，丁香园咨询了北京、浙江、广东、山东等多家三甲医院的医生，获取到这个药物在一线的真实使用情况，最终完成这篇文章。
本文作者：GCs
中国市场的宠儿，折戟于印度
黛力新是一种复方制剂，每片含有 0.5mg 和美利曲辛 10mg。
氟哌噻吨作用于多巴胺受体，促进多巴胺的合成和释放，起到抗焦虑、抗抑郁作用，而美利曲辛则是通过抑制去甲肾上腺素和 5-羟色胺通过突触前膜的摄取，增加突触间隙内单胺类神经递质达到抗抑郁药的作用。
在宣传上，这两种成分可以在治疗上相互协同，在副作用上相互拮抗——黄金搭档。
氟哌噻吨、美利曲辛
分子式取自 Wikipedia，图片作者自制
但这个从药理作用上看起来完美的药物，却在各地收到不同对待。
黛力新 1973 年由灵北公司研发上市，目前仅在全球 21 个国家上市，仍属小众。美国、英国以及日本等国家的市场上并没有它的身影，包括在它的老家丹麦，也并没有承认其「合法地位」。
上世纪 90 年代末，这款药在中国获批，并逐渐走到中国抗抑郁药销售量常年霸榜的地位。
一项收集了 2013～2018 年中国六大城市的 79 家医院近 180 万张门诊处方的研究表明，抗抑郁药物处方中最常见的单药，是氟哌噻吨美利曲辛（黛力新）[2]。
此外，黛力新还被认为能够改善生活质量——就算患者没有确诊焦虑或与抑郁无关，也可以用作其他用途。于是，这款药拓展作为精神类药物的其他应用，在数种抗抑郁药中脱颖而出。
图源：患者许杨提供
只是，在中国市场的宠儿，背后却是在其他国家不断的争议。
首先折戟于印度。2013 年 11 月，印度卫生部的最高决策机构药物技术咨询委员会建议在该国停止黛力新的使用，并于 2014 年卫生部正式公布对该药物的禁令[3]。
此前，印度对黛力新的质疑主要在 FDC（复合制剂）和销售：一种未经原产国批准的药物，为什么对印度的患者有好处？印度认为[4]，在丹麦，抗抑郁药物的需求量印度相比可能更大，但奇怪的是，黛力新被允许生产和出口，却不允许在丹麦使用——要么是灵北公司未申请在丹麦的上市，要么是丹麦药监有充分的理由，拒绝了该药在丹麦的上市申请。
不过，也有相关专家认为，这并不应该成为禁售的理由。
印度 Minister for Health & Family Welfare ShriGhulamNabi Azad 在某次回函中表述，印度并无因「原产国未上市」就可以禁售一款药的法律条文（图源：印度商业热线）
对此，灵北印度公司向法院提出诉讼，质疑此前印度首次禁售后法院暂时撤销过「禁止条令」，应该维持该决定。与此同时，灵北印度称此前已决定不在印度进行黛力新的商业化销售。
但一家药厂为什么会放弃本国市场，是至今未被回答的问题。
根据印度卫生部的说法，该药 1998 年上市时缺乏试验数据即获批，流程并不合法。事实上，在黛力新获批案中，除提供文件号（12-62/95-DC）和批复日期（28-10-1998）外，工信部未提供任何文件资料关于导致其批准的监管程序（如进口许可、强制性临床试验等）。
自 1980 年代初以来，印度的医疗界就一直呼吁印度药物监督局打击类似黛力新这样的「固定剂量复合制剂」的上市，尤其是在没有任何临床证据支持的情况下上市[4]。今年 2 月印度药监部门发布的清单上，「氟哌噻吨+美利曲辛」FDC 组合依旧在禁售行列。
图源：印度药监部门搜索截图
而如果，黛力新在印度上市的审批存在漏洞，那么它在中国的使用又是否完美？
黛力新，真的受欢迎吗？
印度禁售黛力新前，该药正在被积极推广用于治疗各种心身疾病。
心因性抑郁、抑郁性神经官能症、更年期抑郁症、成瘾者的烦躁不安等——这些目前也被写进黛力新的说明书中的适应症。
图源：用药助手截图
作为精神类药物，它也是一众「功能性」疾病治疗的座上宾。
例如，在治疗功能性胃肠病时，相关文献[5]指出抗抑郁药物的使用有时可以获得较好的收益，在临床实践中，很多消化科医生的手上开出黛力新处方，用以治疗功能性胃肠病，也因为其见效快、药效强，收割了一大批医生及患者的好评。
由于黛力新在国外市场少见，丁香园在 PubMed 中检索到的相关研究，仅美国一项纳入 25 名研究对象的临床试验，其结果表明[7]，与对照组相比，黛力新治疗部分功能性胃肠病时收益显著且不良反应不显著。而与之相关的国内研究较多，一些荟萃分析[8,9]得出了相似的结论，为黛力新的超说明书用药提供了一些可能的证据。
但上述研究都存在一个相同的缺点：这些研究的总体质量并不高，均为样本量较少的临床试验，并且治疗观察周期短，并不能说明长期用药的损益谁更胜一筹——没有高质量大型随机对照试验的支持，也没有被业内统一的共识推荐。
即使在精神科医生眼中，黛力新的评价也存在差异。
山东某三甲医院精神科医师胡琴告诉丁香园，黛力新在他们精神专科使用率较低：「有时候会根据病情用一些，但我们有别的药可以用，所以一般不使用这个药。因为患者体质不同，对药物的耐受性不一样，部分患者不能耐受。」
医药行业从业者林里对丁香园表示，据她所知，在一般情况下，北、上、广、深、杭的几家大型精神专科医院，医生不会对首诊患者主动给出黛力新的处方。
不过，浙江某综合性三甲医院精神科医师孔一芳也说道：「根据患者的症状，有适应症时可以考虑使用。」因为黛力新可以改善焦虑抑郁及伴随的植物神经功能症状，使用简单，所以在非精神科的应用很多，「在消化科、心血管内科、内分泌科、神经内科、全科、甚至外科系统都有应用。」
涉及非精神专科类科室，用法同样具有争议。
北部某省三甲医院消化科医生刘能表示，他们科室开这个药之前，不一定会让患者去精神科检查/请精神科会诊，「因为黛力新适应症里明确说明可以用于神经官能症的治疗，在我们医院，消化科医生对该类疾病有该药的处方权限，可以直接开具这个药物。」
「来消化科就诊的存在焦虑抑郁的患者，我们一般会进行汉密尔顿焦虑抑郁量表评估，存在焦虑抑郁状态的患者会酌情应用黛力新，如果焦虑抑郁症状比较重的还是建议患者精神科或心理科就诊。」
随即而来的问题是，黛力新有复杂多样、严重程度不一、涉及全身多个系统器官的不良反应。其他科室在使用的时候，真的可以保证安全吗？
图源：《中国循证医学杂志》
倪大兴曾在曾在广东某精神专科医院工作，现就职于一家三甲医院精神科，他对丁香园表示，临床中有一种情况，是患者来就诊的时候，就有相关服药史，「我很多的患者，特别是焦虑明显的患者，在基层单位，或者其他科室（比如神经内科），就诊过的，很多使用着或者使用过氟哌噻吨美利曲辛片。这种情况就是不得已，要继续用。」
面对这样的情况，倪大兴的习惯是慢慢过渡，直到停止用药。「这其实是我的一个用药习惯，因为现阶段没有针对氟哌噻吨美利曲辛片的用药共识，短期收益大、症状缓解快，但是长期使用的风险我们无法预估。所以，我也会要求周围的人这样做，只要我能够影响到。」
也因此，孔一芳和倪大兴两位医生都建议他科医生先根据患者的症状，到精神专科评估，「加强会诊联络和学科之间的交流，让非精神科医生了解精神疾病和精神科相关用药。」
被问及安全性，孔一芳医生表示「仍需更多上市后药物监测数据支撑」。
销冠如何斩获人心
在中国，黛力新是抗抑郁药中门诊处方量的榜首，也在门诊支出中占有一席之地。
图源：参考资料 2
与巨大的处方量相对的，是迄今为止，仍然没有针对黛力新的大规模随机对照试验的数据公开。
并没有强有力证据背书的情况下，黛力新是如何收割如此多处方的？
孔一芳医生分析，可能与患者首诊科室有关。「因为精神科医生资源的有限性。神经疾病的接纳程度并不高，很多焦虑抑郁及功能性疾病的患者，尤其是伴有躯体疾病的患者，首次就诊在内科而非精神科居多。」
由于黛力新见效快，非精神科医生为了快速解决问题，即考虑给患者应用，「一旦出现锥体外系不良反应，才转入精神科就诊。」
此外，在研究抗抑郁药物在中国市场份额的文章中也指出，一部分原因可能与药厂推销行为有关[2]。
多年来，中国医生获得知识的途径一部分是国内外各种会议，这些会议往往是厂家赞助的，产品知识的宣传在所难免。「黛力新在初期推广后，综合性医院应用效果相对理想，目前应该还比较广泛。」来自山东的刘能医生补充道。
孔一芳认为，黛力新的广泛应用，可能和药厂的产品知识传递的选择对象有部分关系，「他们选择了专科知识相对短板而急需精神知识的非精神科医师。」
而如果已经产生行为，就需要关注行为产生的结果。这样一种药物的流行，是否可能带来负面结果。
张羽博等人的一项荟萃分析表明，黛力新虽然可能有一定收益，但同样可能有较多的不良反应发生率，这与一些零散的小型临床试验结论并不一致。此外，虽然多数研究表明短期应用没有显著的不良反应发生率，但是也有报道称存在不规律的用药诱发甚至加重抑郁的情况，并且该药长期应用可能有诸多远期不良反应，反而降低生活质量，还有严重的「撤药综合征」[9]。
在可能的长期用药风险下，缺乏规范和指南，如何应用就只能依靠医生们的经验。
合理用药的模糊地带
只依靠医生的经验，可能容易引发其他问题。
印度孟买医院的精神科医生 Sharita Shah 博士曾公开表示：「在印度，黛力新非常受欢迎。患者也经常会过量服用，因为一旦你开出处方，患者往往会自行服用药物，不会再咨询医生。」[10]
许杨是一名双相障碍患者，已经确诊五年，中间有过停药和不规律的服药。
最早的时候，许杨在地方综合医院的精神科开出黛力新，后来又在综合性省三甲医院精神科也开过，「再后来，都是在药店和网上直接买。虽然需要处方，但核验不是很严格。」
因为病情改善，许杨曾自行停药一段时间，随即出现了躁郁相甚至较治疗前加倍的情况，「生气到全身发抖，跑了十公里才冷静下来，还有一回直接昏过去了，难过的时候就喋喋不休地自言自语，想哭但是哭不出来，停药的时候比没吃药之前还严重，停药之后情绪起伏确实比较大。」
「吃药期间，有时候大概吃完药两个小时之后手就会抖，拿东西的时候就还好，空手的时候就会抖。不规律吃药的时候，这种表现比较明显。」许杨补充道。
作为省顶级三甲医院的精神科医生，孔一芳医生也接诊过很多下级医院和其他科室转诊过来的使用黛力新的患者，「有很多连续服用 5、6 年以上。很多患者普遍反映好转不够理想，不吃就会再发病，撤药综合征是非常普遍的。更棘手的是出现迟发性运动障碍，很多是不可逆的。」
事实是，缺乏严格管制情况下，临床医生并不能预知患者不按医嘱服药、自行用药或停药，会带来什么后果。
就像上海市精神卫生健康中心曾发布的播报：精神类药物之所以要严格遵医嘱，是因为不科学地停用精神科药物可能会引起许多躯体及精神症状，其危害性不亚于药物滥用，骤然停药或快速减药都可能会引起撤药反应，严重时甚至会危及生命[13]。
但黛力新却长期处于一种开放的使用环境中，可及性相对较高。不仅非精神科医生可以轻易开出处方，还可以在网购平台上获得。
图源：购物网站截图
更棘手的问题是，21 世纪以来，许多仿制药厂也盯上这块蛋糕，纷纷下场仿制，但质量却参差不齐。
2015 年底，国家食品药品监督管理总局组织海南省食品药品监督管理局通报了对海南益尔药业有限公司违法行为的调查报告，指出该公司生产的 3 批盐酸氟哌噻吨实际上为淀粉类产品，以致多批次的产品不合格[12]。
缺乏指南、经验用药、质量参差——等等「灰尘」落到患者身上，终会变成一座「大山」。
我们呼吁规范
一种药物的上市，往往需要数年的临床试验，评估其有效性和安全性后，才会被大规模应用。毕竟试验的数据不仅是药物进入市场的门槛，更是医生们在应用药物时的指南。
在黛力新的故事里，它已经在被大规模应用。根据丁香园用药助手的统计，近三年医生群体在用药助手上检索「黛力新」词条的人次为 1,759,098，远超其他同类型复合制剂。
倪大兴医生对丁香园表示，「诚然，这个药物起效的确是快，特别是对于焦虑症状缓解很快，有时候临床用起来比苯二氮卓类的药物还快。但主要问题还是在用药后的长期管理，医生可能也缺乏必要的复诊要求交待。」
「长期下去，药物的调整不规范，出现副作用之后，患者也不知道怎么办（包括撤药的副作用），就自己重新服用或者加量，会造成一些难以处理的后果。」
对所有临床医生来说，我们应该在掌握更多精神科相关知识的基础上谨慎用药。而药监部门，或许应该对其进行适应症的审查和进一步的规范，让药厂披露更多临床试验的数据，以及开展更充分的上市后监测。
因为，面对模糊境地，如果的确效果奇佳，那么一份可遵循的指南就亟待问世，让无数受疾病困扰的患者更好地得到救治。
可如果持续存在隐患，没有人有能力为后果买单。
文中胡琴、林里、孔一芳、刘能、倪大兴、许杨均为化名
策划：carollero
监制：gyouza
题图来源：患者许杨提供
海报图来源：视觉中国（与文中药物无关）
参考资料
[1].用药助手-黛力新（氟哌噻吨美利曲辛片）-说明书
[2].Yu Z, Zhang J, Zheng Y, Yu L. Trends in Antidepressant Use and Expenditure in Six Major Cities in China From 2013 to 2018. Front Psychiatry. 2020;11:551. Published 2020 Jul 16.
最后编辑于 2022-10-09 · 浏览 6828
