每月精选文章：肿瘤位置对腹腔镜低位直肠癌术后结局的作用：倾向性评分匹配分析

Diseases of the Colon & Rectum (《结直肠疾病》)是美国结直肠外科医师协会（ASCRS）官方期刊，在威科医疗（Wolters Kluwer Health）旗下Lippincott平台出版。DC&R是公认的结肠、直肠和肛门疾病研究的权威期刊，出版原创研究、综述、简短通讯等文章。50多年来，DC&R一直是结直肠外科医生和胃肠病学家在此专业领域中交流与传播外科医学知识和信息的首选杂志。

UpToDate临床顾问【DC&R专区】定期分享DC&R杂志文章的中文翻译版，本文为2022年第5期每月精选文章。

翻译：杜宁超 深圳大学第一附属医院，陈志辉 中山大学第一附属医院

审校：池诏丞 吉林省肿瘤医院

 摘要 

背景：对低位直肠癌而言，远端直肠系膜前外侧壁的手术解剖仍然是一个挑战，存在直肠系膜残留的风险，这可能会增加前壁受累患者的局部复发率。

目的：本研究旨在评估腹腔镜低位直肠癌手术后肿瘤位置对预后的影响。

设计：本研究为单中心回顾性研究。

地点：研究在中国华西医院进行。

患者：纳入2011年至2016年间接受腹腔镜全直肠系膜切除术的低位直肠癌患者。根据肿瘤位置将患者分为前壁组和非前壁组。倾向性评分匹配分析用于减少选择偏倚。

主要观察指标：主要终点是局部复发率。次要终点包括总生存率、无病生存率和环周切缘阳性率。

结果：共纳入404名患者，通过倾向性评分匹配176对患者。多变量分析显示，肿瘤位于直肠前壁是局部复发（HR=12.6，P=0.006）、总生存（HR=3.0，P<0.001）和无病生存（HR=2.3，P=0.001）的独立危险因素。对于临床II/III期或T3/4期患者，直肠前壁肿瘤仍然是高局部复发率和低生存率的预后因素，而临床II/III期（1.4%）或T3/4期（1.5%）的非前壁肿瘤患者局部复发很少见。

局限性：本研究为回顾性研究，存在一定的局限性。

结论：低位前壁直肠癌是局部复发、总生存和无病生存的独立危险因素。对于临床II/III期或T3/4期非前壁肿瘤的患者，应更加谨慎或选择性使用新辅助治疗。有必要进行更大规模的队列研究，以验证低位前壁直肠癌对预后的影响。视频摘要见 http://links.lww.com/DCR/Bxxx 。

关键词：局部复发；低位直肠癌；总体生存；肿瘤位置

1、前言

1979年Heald首次提出全直肠系膜切除术（TME）治疗直肠癌，该术式强调沿胚胎平面进行锐性解剖，以整块切除含有肿瘤的直肠及其系膜。¹由于世界范围内广泛实施TME手术，使直肠癌的局部复发率取得了普遍而显著的改善，5年局部复发率（LLR）从25%-50%降至3%-8%。^2–5因此，TME已经成为当前直肠癌外科手术的金标准。

在TME手术中，由于远端直肠系膜变薄及粘连致密，低位直肠前外侧系膜的解剖最具有挑战性。尤其是肿瘤位于直肠前壁时，上述因素使外科医生难以达到环周切缘阴性。目前为止，仅有少量文献尝试探讨前壁肿瘤对直肠癌患者预后的影响。Emslie等⁶发现前壁肿瘤与更好的生存率有关，而Chan⁷、Lee⁸和Franz等⁹证明前壁肿瘤是局部复发和总生存率（OS）降低的独立风险因素。另一项，García-Granero等¹⁰的研究报告称前壁肿瘤不影响患者生存。

上述所有研究均包括中低位直肠癌。根据定义，中位直肠癌包括位于腹膜反折上方和腹膜反折处的肿瘤，因此，对于中位前壁直肠癌达到切缘阴性几乎没有真正的技术性挑战。而在低位直肠癌患者中，前壁肿瘤最有可能影响手术质量，同时存在局部复发的风险。因此我们认为，低位直肠癌患者更值得进行研究，以评估前壁肿瘤对生存结果的影响。我们假设低位直肠前壁肿瘤比非前壁肿瘤预后差。在本研究中，仅纳入距肛缘6cm范围内的直肠癌患者进行评估，以验证我们的假设。

2、患者和方法

本项回顾性研究纳入2011年1月至2016年12月在华西医院连续接受腹腔镜TME根治术的低位直肠癌患者。患者数据来自前瞻性建立的结直肠癌数据库，该数据库已获得医院伦理委员会的批准。收集患者人口统计学信息、围手术期结果、病理特征和生存数据。采用美国癌症联合委员会《直肠癌TNM分期标准》（第7版）进行分期¹¹。

2013年4月，我们医院开始使用3.0 T MRI（GE Discovery MR750W）进行高清晰度磁共振成像（MRI）检查，用于直肠癌的分期。详细的成像方法可参考既往文献。¹²对于接受MRI检查的患者，通过MRI进行临床分期、评估环周切缘（CRM）状态以及CRM与直肠系膜筋膜的距离。未经MRI检查的患者，联合应用直肠腔内超声（ERUS）和计算机断层扫描（CT）进行临床分期。在这些患者中，治疗前的CRM状态和CRM到直肠系膜筋膜的距离主要由ERUS判定。对于超低位肿瘤，则将相邻器官或肛提肌的边界视为直肠系膜筋膜。

2011年7月至2015年12月，我们中心正在进行一项探讨新辅助短程放疗对II/III期中低位直肠癌（有或无高危因素）影响的随机对照试验（RCT）¹³。因此，在此期间，临床II-III期患者随机接受新辅助短程放疗或手术治疗。只有T3和T4b期肿瘤固定的患者才建议接受长程新辅助放化疗（CAPOX和盆腔放疗），这与JSCCR指南的推荐类似¹⁴。从2016年1月至2016年12月，建议临床II-III期直肠癌患者接受新辅助放化疗。TME手术后，根据ESMO指南决定辅助治疗（卡培他滨或CAPOX加或不加盆腔放疗）¹⁵。

纳入和排除标准

纳入标准如下：1）经组织学证实的直肠腺癌；2）低位直肠癌（通过结肠镜测量肿瘤距肛缘的距离）≤6cm）；3）腹腔镜根治性TME。排除标准如下：1）结肠镜测量肿瘤距肛缘的距离>6cm；2）环周型肿瘤（指直肠壁360°受累）；3）接受经肛门局部切除、开放手术或机器人手术的患者；4）同时发生远处转移的患者。如果患者在手术前存在肿瘤穿孔、脓肿、梗阻或转流性造口，我们倾向于选择开放手术，本研究将其排除在外。

环周切缘受累

在我们的研究中，将直肠壁分为四个象限，如下所示：前壁、右侧壁、后壁和左侧壁（补充图1A）。前侧象限被认定为前壁，对应10:30-1:30的位置。右侧、后侧和左侧象限被视为非前壁，对应1:30-10:30的位置。如果肿瘤累及前侧象限，无论累及多少个其他象限，只要肿瘤不是环周生长的，就被分配到前侧象限组（补充图1B-C）。无前壁受累的肿瘤均被认为属于非前壁组（补充图1D）。根据治疗前MRI确定受累区域。如果无法获得MRI成像，则通过CT和直肠指检确定受累区域。

外科技术

所有手术均由一位经验丰富的外科医生进行，2011年1月前已完成了400多例直肠癌腹腔镜手术，且每年直肠癌手术量超过200例。所有的手术都是按照Heald提出的TME原则完成的。⁴简而言之，从骶骨岬开始沿直肠系膜表面游离直肠后壁，并在骶直肠韧带背侧切开，进入肛提肌上间隙，继续向两侧扩展肛提肌上间隙，辨识盆腔内脏神经干和下腹下神经丛（IHP）。然后，在前壁切开盆腔腹膜，首先在Denonvilliers筋膜（DVF）腹侧面游离，在接近精囊和前列腺交界处时将其离断。在IHP和系膜筋膜小血管的引导下，分离直肠系膜侧方粘连。侧方粘连的解除为远端直肠的前壁游离提供了良好的张力。首先在直肠前内侧游离暴露直肠壁，然后根据直肠系膜、前列腺/阴道静脉和神经血管束分支的小血管的方向，分离直肠系膜与Walsh血管神经束。当DVF受侵时，在其腹侧或更激进的在精囊前方进行充分的游离。对于无肛管受累的患者，进行括约肌间切除手工结肠肛管吻合，因双吻合器技术无法确保远切缘阴性。如果患者肛门功能较差，则首选Hartmann手术或腹会阴切除术（APR）。

随访

我们建议在前瞻性结直肠癌数据库中登记的患者在术后前3年内每6个月随访一次，此后每年随访一次。每次随访时均进行癌胚抗原（CEA）和胸部及腹部CT检查。术后6个月至1年进行结肠镜检查，此后每两年进行一次。如有必要，还需进行腹部和盆腔MRI或CT扫描以诊断局部和/或远处复发。最后一次患者随访于2020年1月完成。

终点

本研究的主要终点是局部复发，次要终点是OS、无病生存率（DFS）和CRM阳性率。阳性CRM定义为从肿瘤到切缘的最短距离为1mm或更小¹⁶。

统计分析

倾向性评分匹配分析（PSM）是一种用于减少两组患者选择偏倚的方法¹⁷。这种方法试图在回顾性观察研究中构建一个类似随机实验的状态，尽可能减少选择性偏倚。我们采用PSM分析，以减少肿瘤的前壁组和非前壁组之间的异质性。每个患者的倾向性得分均采用logistic回归进行评估。回归模型包括以下变量：年龄、性别、体重指数（BMI）、美国麻醉医师协会（ASA）评分、CEA、肿瘤距肛缘的距离、临床TNM分期和接受新辅助治疗。前壁组与非前壁组的患者进行1:1匹配（卡钳值=0.1）。PSM分析使用R软件（3.4.4版，R开发核心团队，奥地利维也纳）进行。

在PSM分析前后，比较两组患者的临床病理特征和生存结果。使用卡方检验或Fisher精确检验分析分类变量，而秩和检验用于分级数据。根据其正态性，使用Student’s t检验（数据显示为平均值±标准差）或秩和检验（数据显示为中位数和范围）对连续数据进行比较。采用Kaplan-Meier方法分析和比较生存结果。采用Cox比例风险回归进行多变量分析。将与生存结果相关的变量（P<0.10）输入多变量分析。数据分析均使用SPSS软件（美国伊利诺伊州芝加哥SPSS公司22.0版）进行。P值<0.05被认为具有统计学意义。

3、结果

患者筛选

患者筛选流程图如图1所示。共1280例患者初步纳入研究，根据排除标准排除876例患者。因此，最终有404例患者纳入研究，其中212例（52.5％）患者接受了MRI检查，并由MRI确定其肿瘤位置，其余192例（47.5％）患者则通过CT和直肠指检来确定肿瘤位置。在PSM前，前壁组和非前壁组分别有205例和199例患者；PSM后，两组各有176例患者。

图1. 患者筛选流程图

患者特征

患者特征如表1所示。在PSM前，两组在年龄、性别、BMI、ASA、CEA或肿瘤距肛缘的距离等方面没有显著性差异。然而，前壁组的cT1/2（P = 0.001）和cI期的患者（P = 0.005）更少。此外，前壁组的肿瘤与直肠系膜筋膜（MRF）距离更近（3.6±2.2mm vs. 8.1±5.7mm，P<0.001），术前CRM阳性率更高（14.6％ vs. 5.5％，P = 0.002）。共有144例患者（35.6％）接受新辅助治疗（短程放疗115例，放化疗29例）。两组的新辅助治疗比例相当；29例新辅助放化疗患者的MRI检查和CRM数据见补充表1。PSM后，两组在年龄、性别、BMI、ASA、CEA、肿瘤距肛缘的距离、cT分期、TNM分期、新辅助治疗等方面无显著性差异（表1）。然而，前壁组的肿瘤与MRF距离仍然较近（P <0.001），术前CRM阳性率仍然较高（P = 0.017）。

围手术期结局

未发生术中穿孔。围手术期结局见表2，在PSM前，前壁组的手术时间更长（179.4±48.6min vs.169.7±44.1min，P = 0.045）、肿瘤直径更大（3.5±1.4cm vs. 3.2±1.3cm，p = 0.013）。在PSM后，两组间的手术时间（P = 0.073）和肿瘤大小（P = 0.146）相当。

生存结局

中位随访62（2-108）个月。28例（6.9％）患者在21-92个月（中位60个月）后失访，该部分患者亦纳入分析。局部复发、OS和DFS的Kaplan-Meier曲线如图2所示。

图2. Kaplan–总生存率、无病生存率和局部复发的Meier曲线。PSM倾向评分匹配

在PSM前，与非前壁组相比，前壁组的局部复发率更高（3年：6.1％ vs. 1.0％，5年：8.5％ vs. 1.0％，HR 8.0，P = 0.006）、OS更差（3年：82.4％ vs. 92.3％，5年：71.6％ vs. 88.5％，HR 3.1，P<0.001）、DFS更差（3年：75.5％ vs. 89.7%，5年：71.3％ vs. 88.5％，HR 2.7，P <0.001）。

在PSM后，与非前壁组相比，前壁组的局部复发率仍然更高（3年：5.9％ vs. 1.2％，5年：7.7％vs. 1.2％，HR 6.5，P = 0.014），OS更差（3年：82.4％ vs. 94.3％，5年：71.6％ vs. 87.8％，HR 3.0，P<0.001）、DFS更差（3年：76.1％ vs. 88.4％，5年：72.1％ vs. 85.4％，HR 2.3，P = 0.001）。

预后因素

表3和补充表2中所示为局部复发的多因素分析。在PSM分析前，只有CRM（HR = 6.0，P = 0.032）和肿瘤位于前壁（HR = 6.9，P = 0.011）是独立的预后因素。PSM分析后，直肠系膜标本接近完整（HR = 59.8，P = 0.003）和肿瘤位于前壁（HR = 12.6，P = 0.006）是独立的预后因素。

OS的多因素分析见表3和补充表3。在PSM分析前，年龄（HR = 1.7，P = 0.023）、CEA（HR = 1.6，P = 0.046）、APR手术（HR = 2.3，P = 0.001 ）、pIII期（HR = 3.8，P<0.001）和肿瘤位于前壁（HR = 2.8，P <0.001）是独立的预后因素。在PSM分析后，APR手术（HR = 1.9，P = 0.010），pIII期（HR = 4.1，P <0.001），直肠系膜不完整（HR = 10.5，P = 0.018）和肿瘤位于前壁（HR = 3.0，P <0.001）是独立的预后因素。

DFS的多因素分析见表3所示和补充表4。PSM分析前，APR手术（HR = 1.7，P = 0.030），pIII期（HR = 3.8，P<0.001）和肿瘤位于前壁（HR = 2.5，P <0.001）是独立的预后因素。PSM分析后，只有pIII期（HR = 3.5，P <0.001）和肿瘤位于前壁（HR = 2.3，P = 0.001）仍然是独立的预后因素。

亚组分析

我们根据cTNM分期进行生存结果的亚组分析（图3）。79例患者诊断为cI期（前壁组27例，非前壁组52例）；两组间的局部复发率（P = 0.435）、OS（P = 0.510）和DFS（P = 0.199）相当。325例患者诊断为cII/III（前壁组178例，非前壁组147例）；与非前壁组相比，前壁组的局部复发率更高（HR = 6.0，P = 0.018）、OS（HR = 2.9，P<0.001）和DFS（HR = 2.4，P = 0.001）更差。

图3. 根据临床TNM分期，总生存率、无病生存率和局部复发的Kaplan-Meier曲线

此外，我们还根据cT分期进行生存情况的亚组分析（图4）。92例患者诊断为cT1/2（前壁组33例，非前壁组59例）；两组间的局部复发率（P = 0.434）、OS（P = 0.835）和DFS（P = 0.262）相当。312例患者诊断为cT3/4（前壁组172例，非前壁组140例）；与非前壁组相比，前壁组的局部复发率更高（HR = 5.9，P = 0.019）、OS（HR = 3.0，P<0.001）和DFS（HR = 2.4，P = 0.001）更差。

图4. 根据临床T分期，总生存率、无病生存率和局部复发的Kaplan-Meier曲线

4、讨论

在本研究中，我们只纳入了腹腔镜低位直肠癌TME手术病例，利用PSM分析的方法评估肿瘤位置对预后的影响。结果显示，肿瘤位于前壁是腹腔镜低位直肠癌术后局部复发、OS和DFS的独立危险因素。具体而言，肿瘤位于前壁不影响cI期或cT1/2患者的生存，但会增加cII/III或cT3/4低位直肠癌患者的局部复发率、降低其OS和DFS。

本研究的新辅助治疗比例较低（短程放疗：28.5％，放化疗：7.2％），原因如下：（1）本中心更倾向遵循日本治疗指南；（2）本研究周期内的我们正在进行短程放疗在不同危险度直肠癌中的应用的RCT研究，只有肿瘤固定的T3及T4b患者会被推荐行新辅助放化疗。¹³但是，有54.7％的患者在TME手术后接受了辅助治疗，并且前壁组和非前壁组接受新辅助治疗和辅助治疗的比例相当。

前壁组的术前CRM阳性率较高，原因可能与低位直肠前壁缺乏脂肪组织作为对比，从而导致MRI检查中高估了壁外浸润的深度。有鉴于此，术前CRM未被纳入PSM分析。但是，两组间的病理CRM情况相当。这种临床和病理CRM状态的差异可能源于CRM可疑阳性部位的广泛切除，譬如切除部分前列腺、阴道后壁，甚至全部精囊腺。

根据既往的RCT研究，腹腔镜TME术后CRM阳性率介于5％-12％之间。^18-20我们的研究发现，在排除环周肿瘤之前和之后的CRM阳性率分别为4.4％（20/457）和4.2％（17/404），似乎较之前的报道略低。其原因可能与本研究的数据来自单个的高手术量的外科团队有关。由于狭窄骨盆限制及远端直肠系膜厚度逐渐变薄，直肠前壁肿瘤的手术存在较高的CRM阳性风险。Roobeen等²¹最近的研究发现，肿瘤位于直肠前壁是CRM阳性的独立危险因素（HR = 1.66，P = 0.012）。Kang等²¹的研究也表明，前壁组的CRM阳性率明显高于非前壁组（41.1％ vs. 10.3％，P = 0.007）。然而，在我们的研究中，虽然在PSM分析前后前壁组的CRM阳性率略高，但差异没有显著性，其原因可能与CRM阳性病例数较少有关。

本研究的腹腔镜中低位直肠癌TME术后3年总OS和DFS分别为88.5％和82.2％，与之前的RCT报道接近（86.7％-91.7％和74.8％-79.2％）。^23,24 我们的研究发现，在PSM分析前后，前壁组的OS和DFS均比非前壁组更差，这与Chan的研究一致（OS：HR 1.4，95％CI 1.0-2.0，P = 0.038）7。该差异可能不仅与受损的手术切缘有关，也可能归因于更晚期的肿瘤和更差的肿瘤生物学行为。据文献报道，直肠癌术后3年局部复发率为2.6％-5.7％。^23,24本研究发现，排除环周肿瘤之前和之后的3年局部复发率分别为3.4％和3.5％（未提供数据），与以往的数据一致。然而，我们发现在PSM分析前后，前壁组的局部复发率明显高于非前壁组。与我们的研究类似，Chan等7和Franz等⁹的研究也表明肿瘤位于直肠前壁是局部复发的独立不良预后因素。此外，我们证实CRM和直肠系膜标本分级是局部复发的危险因素，与既往的报道一致。^9,25目前对于低位直肠癌前方游离应是否应走行在DVF的腹侧仍存在争议。²⁶考虑到前壁肿瘤的预后不良，在DVF腹侧游离至肿瘤下缘的做法似乎是合理的。对于新辅助放化疗后未能明显降期的T4b期直肠前壁肿瘤，建议行扩大切除术。

为进一步探讨肿瘤位于直肠前壁对生存结局的影响，我们根据cTNM分期和cT分期进行亚组分析。对于cI期或cT1/2的患者，肿瘤位于直肠前壁不影响生存结局。然而，对于cII/III或cT3/4的患者，肿瘤位于直肠前壁是局部复发、OS和DFS的危险因素。Franz等⁹报道，新辅助治疗可以减少肿瘤位于前壁的cII和III期直肠癌患者的局部复发，非前壁直肠癌患者则不受影响。与之相反，Wang等²⁷的研究提示前壁受累的局部晚期直肠癌患者并不能从新辅助放化疗中获益。在我们的研究中，无论是单因素还是多因素分析都显示新辅助治疗并非局部复发、OS和DFS的危险因素。由于接受新辅助治疗的患者例数太少，我们没有进一步分析新辅助治疗对生存结果的影响，这需要进一步的研究。然而，我们对非前壁肿瘤的cII/III或T3/4患者进行亚组分析发现，只有两例患者出现了局部复发。这种意外的现象也可见于在Franz的报道（他们的研究中的图3）。⁹ 上述发现与ESMO指南的推荐不一致，ESMO指南将T3ab低位直肠癌划分为中危组，T3cd划为高危组，肿瘤位置并不作为考量因素。非前壁肿瘤不是危险因素的其中的一个原因是大多数有MRF受累风险的低位直肠癌患者会接受APR手术。因此，非前壁肿瘤的真正CRM切缘会位于肛提肌外，相当于为进展期肿瘤提供了一个安全的阴性切缘。然而，对于前壁肿瘤，由于外科平面的判断不准确，扩大切除的难度会明显增加。鉴于非前壁肿瘤的低局部复发率，我们建议cII/III或cT3/4低位直肠癌不应常规行新辅助治疗。对于低位直肠癌患者，应该根据具体的肿瘤分期和肿瘤位置选择性使用放疗。未来需要更多的研究来探讨肿瘤位于前壁的cII/III或cT3/4低位直肠癌患者从新辅助治疗中的获益。

本研究需要强调两个不足之处。首先，这是一个单中心研究，结果需要得到其它中心的验证。其次，虽然所有的数据收集都是前瞻性的，但分析却是回顾性的。尽管存在以上不足，但据我们所知，这是首个关于腹腔镜低位直肠癌术后直肠前壁受累对预后影响的研究。另外，我们进行了PSM分析以减少前壁组和非前壁组间的异质性。我们认为，我们的结果为低位直肠癌的治疗提供了有价值的信息。

总之，我们的研究表明，肿瘤位于前壁是腹腔镜TME手术后局部复发、OS和DFS的独立危险因素。对于cII/III或cT3/4的非前壁低位直肠癌，腹腔镜TME手术后的局部复发率非常低，应更加严格的选择性使用新辅助治疗用来减少局部复发。仍需更大规模的队列研究进一步验证肿瘤位于前壁对低位直肠癌患者预后的影响。

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