血管舒张性休克中的升压药物选择与用药时机

重症行者翻译组 梁艳 译

血管舒张性休克是ICU患者中最常见的循环休克类形。脓毒症是其主要病因，但引起血管舒张性休克的其它原因还有：术后血管麻痹、过敏反应、脊髓损伤 (如：神经源性休克)，急性胰腺炎引起的全身炎症反应，全身和神经轴麻醉剂引起的直接血管舒张。血管舒张性休克是一种急症，需要及时诊断和治疗。无论是何种病因，血管舒张性休克的特点都是全身血管阻力降低和低血压，需要液体复苏和给予升压药物来恢复血管张力。如果不进行治疗，组织灌注压力会受到影响，导致细胞不能充分用氧，进而转化为无氧代谢、多器官衰竭和死亡。在过的十多年中，去甲肾上腺素一直被推荐作为一线血管升压药，而对于二线血管升压药的选择和用药时机，相关的指南也是比较模糊，导致床边ICU医师在工作实践中存在相当大的差异。在此，我们对影响血管升压药选择和用药时机的因素进行了回顾，对血管舒张性休克的经典治疗模式进行挑战。

平衡的血管升压药方法

对于液体无反应的难治性血管舒张性休克的经典治疗方法是应用儿茶酚胺类血管升压药，并逐步滴定剂量，以达到目标平均动脉压（MAP）。这种逐步推进的方法，通常包括启用去甲肾上腺素，随后增加剂量，通常达到毒性水平，等到出现了相对的儿茶酚胺难治状态，然后再转向考虑使用另一种血管升压药。这种策略，延迟了恢复组织灌注压的时间，最终导致多器官衰竭的进展，反过来，随着器官衰竭数量的增加，死亡率也相应增加。难治性血管舒张性休克是治疗失败的终点，临床特征是持续低MAP，尽管不断增加单一或多种血管升压药物的剂量。这种状态是一系列复杂的生理改变的分子组合，包括但不限于微循环流量改变、膜超极化、细胞松弛和血管反应性改变 (图.1)。

图1.导致难治性血管舒张性休克的致病机制。ATP三磷酸腺苷，cGMP 环磷酸鸟苷，COX-2 环氧合酶 2，PGI2 前列腺素 I2，ROS 活性氧。

这种方法给ICU医师留下了许多不确定性，包括 :( 1) 在什么时候可以认为去甲肾上腺素治疗失败，(2) 什么时候可应用二线血管升压药，(3) 选择哪种二线血管升压药？重要的是要了解这些难点，并合理化早期多药联合平衡的血管升压药策略，以替代经典的逐步推进的用药方法。正常血压稳态和休克的发病机制，以及包括灌注时间延迟、高乳酸血症和儿茶酚胺负荷在内的影响休克预后的主要因素，特别是因为这些都与血管升压药的药理学有关，是值得在本文中讨论的重要议题。

血压稳态和发病机制

在正常生理条件下，通过交感神经系统、血管加压素能系统和肾素-血管紧张素系统的复杂反向调节相互作用，使得血压和循环功能维持在稳态之中 (图.2)。 

图2. 肾上腺素能、血管加压素能和肾素-血管紧张素系统在血压稳态中的生理协同作用，以及血管升压药物的选择机制。α1 α1-肾上腺素受体，AT1R 血管紧张素 1 型受体，ß1 ß1肾上腺素受体，ß2 ß2肾上腺素受体，V1 加压素1 受体。

当这些系统受到损伤 (如：脓毒症) 的干扰时，稳态平衡就会被破坏。最明显的客观发现就是通过直接测量血压，从而确定大循环功能障碍，尽管会同时发生对组织和微血管系统的局部损害，甚至这些损害会早于在全身低血压证据出现前就已发生。除了严重的全身炎症反应的直接损害外，休克时，负责稳态的系统也会受损。尽管脓毒症休克常伴有应激诱导的高动力状态，但总体心率变异性的降低，提示着交感系统的损伤。

同样，在低血压状态下，垂体后叶有望分泌内源性加压素，尽管与其它低血压状态（如：心源性休克，血浆加压素浓度22.7 pg/ml）相比，血管舒张性脓毒症低血压时的血浆加压素浓度出奇的低 (3.1 pg/ml，二者血浆加压素浓度存在显著差别p <0.001)，但也期望其会出现这种激素反应。最后，尽管休克时肾素-血管紧张素系统已被激活，但各种血管紧张素受体会相应出现下调，导致血管活动性低下，并损害内源性儿茶酚胺的分泌。尽管在舒张性休克的持续过程中，这种多因素共存的激素缺乏是明显的，但相关的指南仍然推荐这个逐步推进的方法，开始使用儿茶酚胺后逐步上调滴定剂量，通常会达到毒性的剂量水平，然后才有可能使用一种二线药物。

用药时机

血管舒张性休克复苏的最终目标就是要获得满意的组织灌注压，将动脉血推入毛细血管内，并将氧输送到组织。充分的灌注压恢复被延迟，始终与更严重的器官衰竭和死亡风险增加有关。具体来说，在调整了疾病的严重程度后，血管升压药启用的延迟与住院患者的死亡率增加相关 (OR 1.02，95% CI 1.01-1.03，p <0.001)，当延迟超过14.1小时 ，其相关性最明显(OR 1.34，95% CI 1.03-1.76，p = 0.048)。与脓毒症中延迟抗菌素的始用时间死亡风险相应增加的关系是相似的，血管升压药启用延迟1小时，死亡风险增加5.3%。在另一项队列研究中，在休克发作后6小时内开始接受血管升压药的患者达到目标 MAP 的耗时是6小后开始用药者的一半（耗时1.5小时 vs 3.0 小时，p < 0.01），72小时内不需要血管升压药维持的时间也更长（无血管升压药时间34.5 vs 13.1 小时，p = 0.03），并且与接近3倍的30天存活率也独立相关（6小时后开始用血管升压药的死亡率；OR 2.9，95%CI 1.3-7.0，p值未报告）。另一方面，与4小时内启用血管升压药相比，延迟超过4小时后用药者，器官衰竭恶化的几率增加4倍 (OR 4.34，95% CI 1.47-12.79，p = 0.008)。事实上，2018 年SSC更新推荐的1小时集束化治疗措施中就包括对于补液无效的低血压启用血管升压药的治疗，尽管SSC最近在2021年更新了指南，但关于血管升压药起始时机的指导尚不明确。

尽管有证据表明血管升压药物启动延迟会导致更糟糕的结果，但推动规范化实践以支持这种策略的工作力度仍然有限。CENSER 研究是这一概念的早期先驱，这是一项前瞻性、双盲、随机研究，评估了脓毒性休克后1小时内开始使用去甲肾上腺素的影响。随机接受早期去甲肾上腺素治疗组，在6h时休克逆转的可能性更大 （OR 3.4，95% CI 2.09- 5.53，p <0.001) ，休克逆转的判断条件是：2次读数的MAP> 65 mmHg，连续2小时的尿量> 0.5毫升/kg/h，乳酸较基线水平下降达10%。住院或28天死亡率没有差异，尽管这项II期研究不足以对死亡率产生影响。然而，有趣的是，早期接受去甲肾上腺素治疗的患者极少出现心源性肺水肿 (OR 0.70，95% CI 0.56，p =，p = 0.87) 或心律失常 (OR 0.004，95% CI 0.56-0.94，p = 0.03)。

虽然早期启动血管升压药治疗的效果比延迟使用更好，这已经很清楚了，但二线血管升压药物的启用时机尚不清楚。然而，最近一项大型回顾性队列研究发现，当把加压素作为二线药物与去甲肾上腺素联用治疗脓毒性休克时，从休克发生时开始，加压素延迟启用2.1-12.2小时，院内死亡的风险增加了12-18%，同时血乳酸浓度也相应增加。也许这都是一个信号，预示着对非儿茶酚胺血管升压药的更快关注和更早的机会让其发挥作用是改善这些患者预后的关键。

高乳酸血症

在休克的病理当中，低血压减少了氧输送，导致局部和全身组织缺氧。因此，细胞水平的氧利用因线粒体氧化不足而受损。同时，血管舒张性休克通常伴随着继发于应激（如：脓毒症）所致的高动力状态，导致无氧糖酵解，进一步促使乳酸过量生成。最终结果是产生高乳酸血症，酸血症会损害肝脏的乳酸清除率，从而加剧高乳酸血症状态。

高乳酸血症一直是血管舒张性休克预后不良的标志。在一个严重脓毒症和脓毒症休克的队列中，24小时内死亡的患者初始乳酸浓度 (7.3 mmol/l)较24小时后仍存活的患者 (3.3 mmol/l)更高。在该人群的多变量分析中，初始乳酸浓度（OR 1.19, 95% CI 1.05–1.35, p = 0.004）和改良的SOFA评分作为器官衰竭指标（OR 1.17, 95% CI 1.00–1.36，p = 0.046）是早期死亡的独立预测因子。同样，在直接表现期以外，乳酸> 4 mmol/l与脓毒性休克28天死亡风险增加3倍相关，无论其是否使用血管升压药。在需要血管升压药的脓毒症休克患者中，那些在休克过程中任何时候至少有一次乳酸浓度大于2.5 mmol/l的患者，其100天的存活率（57.1%）差不多只有无高乳酸血症患者存活率（92.3%）的一半（p<0.0001）。有趣的是，即使乳酸浓度在普遍认为的“正常范围”内，那些相对升高到正常范围上限的患者，其死亡的可能性也增加。总之，血管舒张性休克中的高乳酸血症似乎是严重的器官灌注不足的一个信号。事实上，多器官衰竭和死亡的风险随着乳酸浓度的升高而增加。

除了对预后的影响之外，乳酸浓度也可能对血管升压药的选择和时机考虑提供了有价值的依据，尤其是在涉及到儿茶酚胺中联用非肾上腺素能血管加压药时。尽管只有不到一半接受加压素治疗的患者出现了良好的血流动力学反应，但在乳酸浓度较低的患者中，出现良好血流动力学反应的可能性是高乳酸浓度患者的两倍 (OR 2.15，95% CI 1.39-3.32，p <0.001)，这反过来又与更高的ICU生存可能性相关。最近在一项对脓毒性休克患者的队列研究中发现，在一线用药去甲肾上腺素中需要联用加压素被延迟时，自休克开始后的12.2小时内，随着乳酸浓度每升高1mmol/l，患者的住院死亡几率增加18% (95% CI 1.07-1.32)。同样，合成的血管紧张素II上市后的使用经验表明，与乳酸浓度相关的血流动力学和生存反应是相似的。尽管接受合成血管紧张素II治疗的患者有着极其严重的基线疾病严重程度（SOFA评分12分，APACHE II 30分），用药后血流动力学反应良好者的基础乳酸浓度较低（6.5mmol/l），相比之下，血流动力学反应不佳者的基础乳酸水平则较高（9.5mmol/l），同时，在多变量模型中，乳酸浓度较低时，有血流动力学反应的可能性更大（OR 1.11 每mmol/l，95%CI 1.05-1.17，p<0.001）,30天死亡率也较低（OR 0.94 每mmol/l，95%CI 0.91-0.96，p<0.001）。

儿茶酚胺负荷

在经典的逐步增加血管升压药的方法中最明显的结果是总的儿茶酚胺负荷。由于其在整个血管周围的α肾上腺素能受体的强大血管收缩作用，过度刺激可能是有害的，远端血管仍然最容易导致指状缺血和内脏缺氧，并导致坏死和严重的并发症。除了我们想要的儿茶酚胺缩血管作用外，心肌水平的 β 受体刺激（图 2）使这些药物特别难以耐受。接受去甲肾上腺素治疗的脓毒性休克患者，发生心律失常的占三分之一，这与死亡风险增加相关。去甲肾上腺素的用药持续时间和剂量对预测心律失常具有一定的价值，去甲肾上腺素最大剂量每增加5 μ g/min，发生心律失常的风险增加6%。

去甲肾上腺素暴露的累积剂量已成为预测脓毒性休克预后的一个容易识别的客观指标。相比之下，在PRISM荟萃分析中，纳入了超过3000例多国的脓毒性休克患者，其90天死亡率为25%，那些需要大剂量去甲肾上腺素的患者死亡率范围从60% 到90%以上 (表1)。

除了用于估测预后之外，儿茶酚胺的剂量也是一个易于在床旁获得的决定是否升级血管升压药的指标。在一项具有里程碑式意义的VASST研究中，在去甲肾上腺素剂量 <15 μ g/min时就接受加压素治疗的患者，其28天死亡率 (26.5% vs 35.7%，p = 0.05) 和90天死亡率 (35.8% vs 46.1%，p = 0.04) 死亡率均较低。同样，在最近的一项纳入了超过1500例脓毒性休克患者的分析中，在加用血管加压素作为二线药物时，去甲肾上腺素剂量每增加 10 μg/min，住院死亡率的风险就增加20.7%。最重要的是，无论其血流动力学反应率和疾病的基线严重程度如何，如果患者对加压素 (OR 0.51, 95% CI 0.35–0.76, p = 0.001) 和血管紧张素 II (HR 0.50, 95% CI 0.35–0.71, p < 0.001)的血流动力学反应为阳性，死亡风险独立性地下降。所有这些数据表明，血流动力学恢复和休克的逆转是生存概率的关键决定因素。

个体化治疗之路: 早期多种升压药联合治疗

为了裁定血管舒张性休克的升压药治疗，需要对表型预后和药物反应进行描述。已经有一些新的备选生物标志物被证明与血管升压药反应性和脓毒性休克的预后相关 (表2)。已发现，编码 β2肾上腺素能受体的ARDβ2的遗传变异与脓毒性休克中更大的去甲肾上腺素需要量、出现更严重的肾脏、血液、肝脏和神经功能障碍，以及28天死亡率增加相关。同样，血管紧张素II受体1型相关蛋白AGTRAP的变体与MAP降低、血管张力降低和28天死亡率增加有关。有趣的是，LNPEP (亮氨酸和胱氨酸氨基肽酶，也称为血管加压素酶) 的缺陷，与血浆加压素清除率增加和28天死亡率增加有关。血浆中血管生成素-2（一种促进血管渗漏的内皮生长因子）的浓度升高，与肾、肝和凝血功能障碍、以及7天和28天死亡率增加有关。虽然在脓毒性休克的早期阶段存在所谓的加压素相对缺乏症，但血浆中加压素的浓度尚未显示出可预测外源性加压素给药的阳性反应，结果的相关性是混杂的。

尽管长期以来，乳酸浓度一直是危重病和休克的预后预测因素，但血清肾素浓度正迅速作为ICU 中各种休克状态下死亡率的潜在优越预测因子而出现。两项独立的研究表明，绝对肾素阈值浓度和肾素上升率，与危重病人的ICU和住院死亡率方面的相关性均优于乳酸。重要的是，肾素水平似乎是稳定的，肾脏替代治疗或改变肾素-血管紧张素级联反应的药物 (如：血管紧张素抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂) 对肾素浓度没有明显的影响。对于高肾素水平的休克患者，给予血管紧张素II治疗已显示出生存获益的结果。对于这些生物标记物，不管是与乳酸联合还是替代乳酸单独使用，其最大临床障碍之一是缺乏真正的床旁即时检测，若可以床旁即时检测，则可根据检测结果及时调整，在床旁进行靶向复苏治疗。

我们的方法是早期使用多种血管升压药，也被其他人称为 “广谱血管升压药治疗”。这类似于在疑似和确诊脓毒症患者中早期使用广谱抗菌药物。虽然目前还没有令人信服的数据，就像使用抗菌药物一样，当我们开始治疗血管舒张性休克时，先使用小剂量的多种不同类型的血管升压药肯定有一个生理前提的。这将需要与生物标志物的广泛应用相结合，如果一个生物标志物明确提示药物对特定的患者存在伤害，则可以从多药联合降阶为单药治疗。例如，一个脓毒性休克患者，其加压素浓度水平与乳酸升高和血管紧张素 II 升高（即：低肾素浓度）相比，异常下降，开始使用加压素且已显示出临床益处，这种经实验室纠正异常的方法可以缓慢地过渡到加压素重锤击打的方法，在使用广谱升药物治疗策略后，迅速达到灌注目标。同样，在血清肾素高浓度的情况下对合成血管紧张素 II 的强烈反应， 将是继续使用以血管紧张素 II 为主的血管升压药方法的重要理由。事实上，检测血管紧张素II反应性的价值已在临床研究中得到证实，并预示着在适当选择的患者中有良好的预后。但也有休克较轻的患者，可能只需要极小剂量的儿茶酚胺即可，显然并非所有患者都需要联合血管升压药治疗。最后，不应忽视使用针对潜在病理的非血管收缩辅助剂（如：糖皮质激素）作为节省儿茶酚胺的策略，以便为血管舒张性休克的整体复苏提供平衡的方法。

结论

血管舒张性休克治疗的经典方法是逐步增加血管升压药量，导致长时间的低灌注、高乳酸血症、过多的儿茶酚胺暴露、以及不良预后。早期、平衡、多种血管升压药联合治疗的策略，为血管舒张性休克的复杂、多因素发病机制提供了基于生理学的治疗。

原文转载于重症医学