失眠患者的药物选择

一、镇静催眠药物发展史：

1900’巴比妥类：苯巴比妥、异戊巴比妥

1960’ 苯二氮卓类：地西泮、劳拉西泮、阿普唑仑、艾司唑仑

1980’非苯二氮卓类：扎来普隆、佐匹克隆、唑吡坦

二、常用失眠治疗药物：

苯二氮卓类、非苯二氮卓类（苯二氮卓类和非苯二氮卓类合称为苯二氮卓受体激动剂(BZRAs)、抗抑郁药物（阿米替林、多塞平、文拉法新、度洛西汀）、褪黑素受体激动剂（雷美尔通、阿戈美拉汀、 特斯美尔通）

三、苯二氮卓类药物的作用机制：苯二氮卓在GABAa受体上具有与巴比妥类不同的作用靶点；与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓通过增加氯离子通道开放频率使大量氯离子进入神经元细胞。

大部分苯二氮卓类药物均会对睡眠结构造成如下改变：

1.缩短睡眠潜伏期

2.减少觉醒次数

3.常减少非快速眼动期第一阶段时间

4.增加非快速眼动期第二阶段时间

5.显著减少非快速眼动期第三、四阶段时间(慢波睡眠)

6.增加从入睡到第一次快速眼动期睡眠的时间

7.减少快速眼动期睡眠

PS：苯二氮卓类增加睡眠总时间主要是通过增加非快速眼动期睡眠第二阶段实现的，长期使用常会使其对睡眠结构的影响减弱。

四、苯二氮卓类药物的不良反应

1.苯二氮卓类药物对GABAa受体非特异性的作用机制导致明显的不良反应

GABAa受体：α1亚基：镇静催眠

           α2亚基：抗焦虑、肌松

  α3亚基：抗焦虑

            α5亚基：认知和记忆、功能损害

2.苯二氮卓类停药可引起反跳性失眠和撤药反应，并有导致滥用的倾向

3.与苯二氮卓类相比，非苯二氮卓类特异性的作用于GABAa受体的α1亚基， 因此不良反应更少

五、治疗药物选择的关键在于把握获益与风险的平衡

在选择干预药物时，需考虑药物的不良反应、症状的针对性、既往用药反应、患者一般状况、当前用药的相互作用以及现患的其他疾病。

《中国成人失眠诊断与治疗指南》失眠药物治疗策略推荐：

1.失眠继发于或伴发于其他疾病时，应同时治疗原发或伴发疾病

2.药物治疗同时应帮助患者建立健康的生活习惯

3.治疗开始后监测并评估治疗反应

4.如条件具备，应在药物干预的同时进行认知行为治疗

5.原发性失眠首选短效BZRAs，如唑吡坦

6.如首选药物无效或无法依从，更换为另一种短中效BZRAs或褪黑素受体激动剂

7.添加具有镇静催眠作用的抗抑郁药，尤其适用于伴焦虑和抑郁症状的失眠患者

8.BZRAs或褪黑素受体激动剂可与抗抑郁药联用

9.老年患者推荐应用非苯二氮卓类或褪黑素受体激动剂

10.抗组胺药物、抗过敏药物或其他辅助睡眠的非处方药不宜用于治疗慢性失眠

六：苯二氮卓受体激动剂的不良反应评价

日间困倦 、  头昏、 肌张力减退 、认知功能减退、反跳性失眠、药物滥用

  VS 非苯二氮卓类 

  半衰期短，次日残余效应被最大程度地降低，产生药物依赖的风险较传统苯二氮卓类低，长期使用无显著药物不良反应

七、慢性失眠应使用非苯二氮卓类药物间歇治疗：对于慢性失眠患者，从安全角度和服药的依从性方面考虑，提倡非苯二氮卓类药物间歇治疗，即每周选择数晚服药而不是连续每晚用药。

《中国成人失眠诊断与治疗指南》

患者根据睡眠需求按需服用：

1.预期入睡困难时：于上床睡眠前5~10分钟服用

2.根据夜间睡眠的需求：于上床后30分钟仍不能入睡时服用

3.夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间大于5小时，可以服用(仅适合使用短半衰期药物)

4.根据白天活动的需求(次日有重要工作或事务时),于睡前服用

5.间歇治疗，每周给药3~5次

八、老年失眠患者的药物治疗

1.首选非药物治疗，尤其强调接受CBT-I(I级推荐)

2.药物治疗：推荐非BZDs或褪黑素受体激动剂 (II级推荐)

3.必需使用BZDs时需谨慎，注意不良反应及意外伤害

4.治疗剂量应从最小有效剂量开始

5.短期应用或采用间歇疗法

九、伴呼吸系统疾病失眠患者的药物治疗

1.慎用BZDs：慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暂停低通气综合征；

2.禁用BZDs：高碳酸血症明显的COPD急性加重期、限制性、通气功能障碍失代偿期

3.轻-中度COPD稳定期：non-BZDs唑吡坦和佐匹克隆尚无呼吸功能不良反应报道

4.老年睡眠呼吸暂停：单用唑吡坦等短效促眠药物可获益

5.睡眠呼吸障碍合并失眠：褪黑素受体激动剂、雷美尔通

十、妊娠期及哺乳期失眠患者的药物治疗

1.缺乏资料

2.唑吡坦：动物实验中没有致畸作用，必要时可短期服用(IV级推荐)

3.哺乳期：推荐非药物干预手段(I级推荐)

十一、65岁以上老年失眠患者首选唑吡坦

唑吡坦作用时间短，减少宿醉效应，降低摔倒风险，是65岁以上老年失眠患者的首选药物

工作年龄人群中唑吡坦和佐匹克隆均可使用，而佐匹克隆可影响驾驶行为，且在口腔中留下金属味道

十二、变更药物指征

推荐的治疗剂量无效

产生耐受性

不良反应严重

与治疗其他疾病的药物有相互作用

使用超过6个月

高危人群，有成瘾史的患者

NICE推荐：需考虑非苯二氮卓类药物不良反应换药

1.对非苯二氮卓类药物(如唑吡坦)无反应的失眠患者不应更换为其他非苯二氮卓类，仅当患者经历药物引起的不良反应(如佐匹克隆的金属味道)时才可更换

2.由于佐匹克隆的宿醉风险，65岁以上现服用佐匹克隆的老年患者如需继续服药，应更换为唑吡坦

3.现服用佐匹克隆的工作年龄人群如经历宿醉效应和不良味道，应允许更换为其他非苯二氮卓类药物

唑吡坦与常用苯二氮卓类药物的总体安全性对比