注射用伏立康唑的冻干工艺设计

在“常规冻干粉针的工艺设计”中，我们对冻干的基本概念和常规冻干参数设置进行了总结和概述，大家也对参数设计有了基本的概念。接下来作者对遇到的一些特殊的冻干制剂进行讨论：

特殊冻干制剂包括一些大容量冻干制剂，包埋物冻干制剂、有机溶剂冻干制剂等等。此前也和大家讨论过注射用尼可地尔，这个产品可谓是把退火这个设计体现的淋漓尽致，大家感兴趣的可以去回看我的第一篇文章。

最近作者遇到一个在预冻参数设计中比较特殊的产品。注射用伏立康唑，大家肯对这个品种有过一些了解。它是一个环糊精包埋的产品，在30ml的瓶中装了20ml的药液，也是一个典型的大容量冻干产品。大家遇到的问题都是冰晶分层，药饼不好看，形成溶剂化物，冻干时间太长，水分不合格等。

其实这个问题也挺好解决的，采用受控成核技术，实现冰晶均匀一致。现在主要的技术有辉瑞采用的“via an lce Fog”方式，大概的意思就是通过冰雾的方式，首先将装载在冻干机搁板上的小瓶中散装药液降温，过冷到希望的成核温度，再抽真空，使前箱压力降低到不到一个大气压的水平，然后把低温的氮气吹入前箱，使前箱中水蒸气冻结成细小的冰颗粒，冰颗粒落入小瓶中，使散装药液开始冰晶生长，均匀成核。此外还有IMA和普莱克斯的“Nucleation via Depressurization”，这种减压成核的方式是用惰性气体给前箱加压到2个大气压水平，当温度降低达到成核温度后迅速减压至1个大气压诱导成核，最后再继续降温完成冷冻。这个代价就比较大了，需要有专门的冻干机。但是常规的冻干方式，其热传导很难达到受控成核的效果。

注射用伏立康唑的参比制剂厂家是辉瑞，其药饼颗粒细腻，是采用辉瑞的受控成核技术“via an lce Fog”预冻。

说正事之前，让我们来看看伏立康唑和磺丁基倍他环糊精钠的结构：

我们可以看到伏立康唑上有4个疏水基团，推测是4个环糊精将伏立康唑包埋，也可能是一个特异的结合。再看看伏立康唑的处方：

根据计算伏立康唑和磺丁基倍他环糊精钠的物质的量比是4:1。作者心里暗暗自喜，哈哈推测的没错。

开始说正事。看到这个品种的时候，作者心想：包埋物冻干，在冻干的时候，要注意不能破坏它的包埋状态，不能形成大冰晶挤压，要形成小冰晶，过冷然后快速降温，应该不难。再说磺丁基倍他环糊精钠是一个环状结构，采用常规冻干方式也很难使冻干颗粒十分细腻。所以我们的目的是让药饼颗粒均匀，不产生溶剂化物，顺便缩短冻干时长。至于水分，没有溶剂化物的产生，水分自然就低了。

就着这个想法，作者开始了第一次尝试。采用-5℃过冷，设置时间120min，然后快速降温至-40℃。在过冷保持30min左右，温度探头测定的温度已经达到-5℃，然而在快速降温的过程中，出现了一个我没有预想到的情况。

底层药液出现冰晶并快速生长，冰晶也是非常细腻的，但是到大约三分之一高度的底层药液冻结后，药液不再快速冻结，同时有冻结的固体漂浮到药液表面，最上层药液也出现冻结，最终冻结的药饼的状态很明显的分成三层，底部和上层颗粒较细腻，中间不能迅速冻结的药液的最终形态为片状形态，并且不够白，具有溶剂化现象。思来想去吧，觉得还是过冷度不够，药液上中下层热交换不完全存在温差。主要是能量从搁板往瓶中传递，瓶底与搁板直接接触，瓶底的药液过冷度较高，上层药液接近上层搁板，上层隔板的热辐射，给上层药液传递能量，所以底部和上层颗粒较细腻。

根据这个情况，作者延长了过冷的时间并减缓了-5~-40℃的降温速率（1℃/10min），让药液充分过冷。在降温过程中，作者观察到每一瓶样品的冻结时间不一样，有的样品已经冻结，有的还是液体状态。众所周知，药液冻结需要蓄积足够的能量并且有稳定的冰核。

预冻过程中能量的来源有两种，一种是搁板直接传递的能量，另一种是热辐射。主要的能量是搁板直接传递的。由于进口硅油经过搁板后能量分散，到出口时出现能量差，所以搁板不同位置接受到能量不一样，导致冻结时间不一样。

药液中出现冰晶并不代表它是稳定的冰核，由于能量蓄积不够，冰晶上升后融化。然而如果药液中存在可代替冰核的存在，会加速药液冻结。例如注射用水中的电解质、药液中的杂质、悬浮颗粒等，这些都是稳定的颗粒，可作为稳定的晶核。

回到咱们的冻干上，由于作者有的是重复冻干的样品，药液杂质含量可能较多，并冻干机中存在一些颗粒（至于为什么会出现颗粒，哈哈，这个就不说了），在生产的时候这种情况大部分都能避免的，这些就不说了。此时的搁板温度约为-18℃，药液温度为-11℃（后续可以考虑采用这个温度二次过冷）。样品完全冻结后中间的晶体颗粒仍然较大，采用退火工艺使冰晶重排。最终冻干成品有点那个意思了，样品比较细腻，但是质地比较松（这都不是大问题，退火之后，基本都是这样的）。冻干时长大概是76个小时。

为了让药饼的质地紧实，和参比制剂外观更加接近。这次作者决定拿掉退火这个步骤，采用-5℃和-18℃阶段过冷后快速冻结，控制药液的能量交换，让冰晶快速生长。在蓄积足够的能量后，可以看到冰晶快速生长，4秒内完全冻结。最终冻干成品药饼细腻，紧实。冻干时长大概是55个小时。

在这两次冻干过程中，有一个情况让作者费解。根据理论预冻退火后，形成大冰晶，升华通道宽，一次干燥较快，解析干燥会比较慢；而过冷之后形成小冰晶，比表面积大，一次升华较慢，解析干燥会比较快。然而这两次试验似乎是颠倒了，过冷后的一次升华速率比退火的快。作者想听听大家的想法。

注射用伏立康唑的预冻设计就大概说到这，大家有什么问题，欢迎讨论。大家遇到过哪些比较特殊的冻干，也欢迎大家拿出来一起讨论。