罕见病|喉头水肿、剧烈腹痛——遗传性血管性水肿的警告

面部水肿？喉头水肿？剧烈腹痛？

抗组胺药、糖皮质激素或肾上腺素治疗均无效果？

症状不定期反复发作，多数患者每月发作 1 次以上，痛苦不堪？

间期又因担心下一次难以预测的复发而惴惴不安，患者的近亲有类似症状…… 

有经验的临床医生可能已经猜出了答案，这种顽疾就是遗传性血管性水肿（Hereditary angioedema，HAE）。

2019 年 9 月 5 - 7 日，在北京举办的全国变态反应学术会议暨亚太过敏、哮喘和临床免疫学会上，来自德国柏林大学夏里特医学院的皮肤病和变态反应专家 Marcus Maurer 教授为我们讲解了 HAE 的临床特征及其对患者的影响，解读了治疗指南，同时介绍了 HAE 新药 Lanadelumab 的 3 期临床试验情况。

一、HAE，神秘的罕见疾病

HAE 是一种常染色体显性遗传病，全球范围内的患病率为 1:10000～1:50000，急性发作时可危及生命。HAE 的临床特征为反复出现皮肤和/粘膜肿胀发作，皮损无红晕，通常不伴荨麻疹损害，肿胀可持续数小时至数天，患者自觉有疼痛或烧灼感，好发于面部、气道、腹部、外生殖器和四肢等部位。HAE 的诱因无法预测，包括寒冷暴露、轻微外伤、长期坐位或站立、暴露于特定的食物、药物（例如血管紧张素转换酶抑制剂、避孕药、激素替代疗法）、化学物质、感染和情绪应激等。

二、无故喉头水肿，剧烈腹痛？可能是来自 HAE 的 警告

喉头水肿是 HAE 患者的严重表现，存在窒息风险。50% 的患者在一生中发生过 1 次以上喉头水肿，气道梗阻和窒息可致死，在可获得特效治疗前，约 30% 的死亡病例由窒息所致，在未诊断出的 HAE 患者中，窒息造成的死亡风险更高。

剧烈腹痛是折磨 HAE 患者的另一大症状，有些仅有胃肠道受累而无皮肤损害的患者难以获得及时诊断，可能长期被误诊为肠梗阻或急性腹膜炎等急腹症，甚至接受剖腹手术。

HAE 还对患者的生活质量产生了显著的影响，不仅由于发作时难以忍受的腹痛和气道梗阻风险，还包括对发作间期对复发的恐惧，以及将本病遗传给后代的担忧，患者合并抑郁症的风险明显升高。患者的日常生活、职业发展、就业机会、受教育选择、学习成绩均受到严重影响，他们无法考虑某些特定工作，甚至无法从事日常活动。据报告，患者每年因病情发作所致请假时间为 20 天。

三、HAE 有哪些类型？

HAE 的发病，主要是由于血清 C1 抑制物（C1-INH）缺乏导致。按照血清 C1 抑制物（C1-INH）的水平和功能，可将 HAE 分为 3 型，I 型患者（占 85%）的 C1-INH 水平降低伴功能降低；II 型患者（占 15%）的血清 C1-INH 正常但功能降低；III 型患者罕见，多在雌激素水平较高如口服避孕药或妊娠时发生，血清 CI-INH 水平和功能均正常。3 种类型的 HAE 实验室检查特征见表 1。

四、如何诊断 HAE？

当患者有反复血管性水肿发作史时，应怀疑 HAE。当患者还存在下列情形时可能性进一步增加：①家族史；②在儿童/青少年期发病；③反复腹痛；④上呼吸道水肿；⑤抗组胺药、糖皮质激素或肾上腺素治疗无效；⑥肿胀前有前驱症状；和/或⑦无荨麻疹（风团）。疑似 HAE 时应及时进行实验室检查，包括血清 C1-INH 功能测定和浓度测定，C4 浓度测定，如任何指标偏低，应重复测定，以明确诊断 HAE。

五、HAE 治疗，瓶颈期难以突破

HAE 的治疗主要是预防疾病的发作和发作时按需治疗。在本次大会上，Marcus Maurer 教授对 WAO/EAACI HAE 治疗指南（2017 版）进行了解读。

对于急性发作的患者，应尽早予以按需治疗。推荐的药物包括 C1-INH、艾卡仑肽或艾替班特，如无法获得，应使用洗涤血浆（SDP），如 SDP 也无法获得则应使用新鲜冰冻血浆（FFP）。由于手术刺激，可能会诱发患者疾病发作，推荐术前短期预防，一线为 C1-INH，二线治疗为新鲜冷冻血浆，术后预防推荐使用雄激素类如达那唑。

对于疾病活动性增强的患者，推荐对进行长期预防治疗。C1-INH 为一线长期预防治疗，雄激素为二线长期预防治疗。应根据需要对治疗的剂量和/或治疗间隔进行调整以最大程度地降低疾病负担。

总体而言，现有的 HAE 治疗药物存在局限性，例如，C1-INH 目前为血浆提取物，且需频繁给药、操作困难、可能需要剂量递增，而雄激素类副作用较大。并且在治疗过程中仍可发生突破性发作。

六、HELP 研究，新药试验带来的生机

长期预防治疗 HAE，可以显著改善患者生活质量、减少发病次数，对于患者整体的治疗与管理至关重要。本次会议的最后，Marcus Maurer 教授介绍了近期一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心 3 期试验，对 HAE 长期治疗的新药 lanadelumab 进行了疗效评价，并推荐其用于 1 线预防治疗。

Lanadelumab 是武田制药研发的激肽释放酶抑制剂，可以抑制因 C1-INH 缺乏导致的缓激肽大量增多。HELP 研究评价了 Lanadelumab 在 C1-INH 缺乏的 HAE 患者中预防 HAE 发作的疗效。该试验的主要终点为 HAE 在 26 周内的发作次数，次要终点为需紧急处理的 HEA 发作次数和中重度发作次数。同时还对最大发作严重度、无发作的患者比例、稳态下发作次数以及安全性特征进行探索。

研究表明：①Lanadelumab 在预防 HAE 发作方面，显著降低了平均发作率 300 mg q2wk 组发作率下降 86.9%。需紧急处理的发作率、中-重度发作率、重度发作次数，无发作患者比例增加 42%¹；②在改善生活质量方面，接受治疗的患者 AE-QoL 总评分降低更大，包括功能性评分、疲劳/情绪评分、恐惧/羞耻评分、营养评分，其中功能性评分降低最大；③在安全性方面，未发生相关的严重性治疗后不良事件（TEAE）或死亡，98.5% 的 TEAE 严重程度为轻度至中度，最常见的为注射部位反应；④在免疫原性方面，11.9% 的治疗组患者和 4.9% 的患者出现了低滴度治疗后抗药物抗体，其中 2 例患者出现了一过性中和性抗药物抗体。

Marcus Maurer 教授表示，与安慰剂相比，Lanadelumab 每月一次或两次治疗显著降低了 HAE 发作率，增加了无发作患者比例，使更少的患者出现中重度发作，26 周治疗期间的安全性和耐受性良好。目前，Lanadelumab 已经入国家新药审批阶段，相信在不久的将来，会有更多的患者从中获益。

参考文献：

1. Banerji A, et al. JAMA. 2018 Nov 27;320(20):2108-2121.

作者 |  丁香园

题图来源：站酷海洛

图片来源：大会现场拍摄

转载自丁香园儿科时间公众号

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