利托那韦/奈玛特韦（Paxlovid） 临床应用
2021年12月21日 FDA 紧急授权（EUA）
辉瑞新冠口服药利托那韦/奈玛特韦 Paxlovid
- 复方抗病毒药物，由利托纳韦和奈玛特韦（主要活性成分）组合而成
- 12 岁以上及体重 ≥40 kg
- 用于治疗非住院、轻症且具有发展成重症疾病高风险的人群
- 前者是 CYP3A4 代谢酶的抑制剂，减缓奈玛特韦的代谢而提高其体内暴露水平；后者作为主要活性成分是 SARS-CoV-2-3CL 蛋白酶（3C-like protease，也被称为 3CL 或 Mpro）抑制剂。
- 目前还没有 18 岁以下 3 期临床研究数据，EUA 基于成人数据推断儿童患者使用限于 12 岁以上及体重 ≥40 kg
2022.02.11, 中国药监局（NMPA）按照药品特别审批程序，附条件批准 Paxlovid 进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠肺炎患者。
作用机制
新冠病毒在体内复制时，需要先合成一大段氨基酸片段，然后依靠包括 3CL 在内的病毒蛋白酶把这个大片段切割成一个个功能性蛋白。而奈玛特韦可以抑制 3CL 蛋白酶，使病毒不能获得功能性蛋白，进而导致无法复制增殖。
Simonis A, et al. A comparative analysis of remdesivir and other repurposed antivirals against SARS-CoV-2. EMBO Mol Med. 2021 Jan 11;13(1):e13105.
药品剂型及规格
成人剂量：口服，每天两次，每次三片 (一片利托纳韦和两片奈玛特韦)，持续五天
Paxlovid FDA 紧急授权 主要数据来自Ⅲ期临床（EPIC-HR，NCT04960202）
- 2021 年 7 月开始入组，观察组给予 Paxlovid，对照组给予安慰剂
- 主要终点为 28 d 内与新冠肺炎相关的住院率或病死率
- 纳入标准 Inclusion: 非住院成年患者、5 天内确诊、≥ 1 个症状、≥ 1 个重症危险因素
- 排除标准 Exclusion: 住院、既往新冠、HIV（病毒载量 >400）、慢性肾病或肝病、与 CYP3A4 的药物相互作用、在 34 天内接种新冠疫苗、接受康复期 COVID-19 血浆、血氧饱和度 <92%，怀孕或母乳
高危风险因素
2085 例患者，在出现新冠肺炎症状 5 d 内用药的患者中，与对照组相比，观察组患者因新冠肺炎住院率及死亡风险下降了 88%。观察组中 0. 8% 的患者在随机分组后的第 28 天住院（8/1039，无死亡），而对照组中有 6. 3% 的患者住院（66/1046，随后有 12 例死亡）。
两组患者中出现的不良反应发生率接近（23% vs. 24%），其中大多数症状较轻。与对照组相比，观察组患者严重不良反应发生率更少（1. 6% vs. 6. 6%），因不良反应而停药发生率也更少（2. 1% vs. 4. 2%）。
临床试验中看到的 ADR 是：味觉障碍（味觉改变） 6%；腹泻 3%；高血压（高血压）1%；肌痛（肌肉酸痛）1%。
在 EPIC-HR 试验的次要终点分析中，评估了基线和第 5 天的 SARS-CoV-2 病毒载量。与对照组相比，观察组患者的病毒载量下降了约 10 倍。
肾功能不全剂量调整如下图
- GFR ≥60 ml/min: 每次三片 (一片利托纳韦和两片奈玛特韦两片), 每天两次
- GFR ≥30-60 ml/min: 每次两片 (一片利托纳韦和一片奈玛特韦), 每天两次
- 利托纳韦 100 mg/片；奈玛特韦 150 mg/片，
安全用药实践研究所 (ISMP) 发出警报，让人们意识到 Paxlovid 可能会发生的剂量错误。
该产品对中度肾功能不全的人有特殊的配药要求。Paxlovid 仅在装有五张吸塑卡的纸盒中提供，每张都有每日早晚剂量，包括两片奈玛特韦和一片利托那韦。对于肾功能不全的患者（GFR 30-60 ml/min），在配药前，需要从每张卡早晚剂量中取出一片奈玛特韦。
警惕很多药物相互作用，下图只是一小部分
出自NIH COVID-19 guidelines
